Según un estudio, se pueden usar juegos serios para evaluar la función motora en pacientes con Ataxia de Friedreich avanzada

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Joana Carvalho ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

16 de octubre de 2018.

Los juegos serios (SG): videojuegos diseñados con el propósito principal de no ser entretenimiento puro, son una herramienta de evaluación confiable para la función motora en pacientes con Ataxia de Friedreich avanzada... Esta evaluación funcional también puede ser utilizada durante la terapia de rehabilitación con el paciente sentado en una silla de ruedas.

El estudio: "“Automated functional upper limb evaluation of patients with Friedreich ataxia using serious games rehabilitation exercises", (Evaluación automatizada funcional de las extremidades superiores de pacientes con ataxia de Friedreich utilizando ejercicios de rehabilitación de juegos serios), ha sido publicada en el 'Journal of NeuroEngineering and Rehabilitation'.

La Ataxia de Friedreich es una enfermedad rara, progresiva, y genética, que afecta a nervios y músculos. Inicialmente, los pacientes suelen notar pérdida inusual de equilibrio que progresa gradualmente hacia pérdida completa del control de movimientos corporales, una condición médica conocida como ataxia.

La mayoría de los pacientes pasado algún tiempo ya no pueden caminar, quedando dependientes del uso de silla de ruedas. Su estado normalmente continúa deteriorándose debido al empeoramiento de la ataxia de las extremidades superiores, debilidad muscular, y graves dificultades para hablar (disartria) y tragar (disfagia)... Como resultado, las herramientas estándar comúnmente utilizadas para evaluar la progresión de la enfermedad se vuelven menos efectivas evaluando la desintegración clínica de los pacientes con Ataxia de Friedreich avanzada, especialmente cuando ya están en fase de usar silla de ruedas.

En este estudio, los investigadores intentaron analizar el potencial de los juegos serios desarrollados específicamente para pacientes con trastornos neurológicos como herramienta de evaluación para medir la función de las extremidades superiores en pacientes con Ataxia de Friedreich avanzada durante terapias de rehabilitación.

El estudio incluyó a 27 pacientes con Ataxia de Friedreich avanzada que fueron inscritos en el 'Consorcio de Ataxia de Friedreich Europeo para Estudios Traslacionales (EFACTS, NCT02069509)', un gran estudio de historia natural diseñado para definir escalas de calificación clínica y medidas de calidad de vida para futuros ensayos clínicos.

A todos los pacientes se les pidió sentarse en sillas de ruedas y realizar ejercicios de rehabilitación de extremidades superiores integrados con un juego serio específico junto con un sensor 'Kinect', validado previamente para analizar la función de las extremidades superiores en individuos sanos.

Los movimientos de los pacientes registrados por el sensor Kinect y otros parámetros clínicamente relevantes fueron comparados con los de un grupo control de 43 individuos sanos de la misma edad... Los pacientes con Ataxia de Friedreich necesitaron más tiempo para realizar los ejercicios de rehabilitación (44 segundos frente a 25 segundos del grupo control, un aumento del 76 %), y fueron menos precisos al realizar la tarea (88 % frente al 94 %, una disminución del 6 %) en comparación con los sujetos sanos.

Además, se encontraron correlaciones significativas entre la edad y el tiempo para realizar los ejercicios de rehabilitación, la precisión y el desplazamiento (movimiento) total de las extremidades superiores. También se encontraron correlaciones estadísticamente significativas entre la edad de diagnóstico y los parámetros relacionados con la velocidad.

En conjunto, estos hallazgos demuestran que la combinación de ejercicios de rehabilitación con juegos serios y un sensor automático de seguimiento del movimiento de las extremidades superiores es una estrategia viable para evaluar el estado clínico de los pacientes con Ataxia de Friedreich avanzada, en sillas de ruedas.

"El uso de las nuevas tecnologías en la rehabilitación, incluidos los SG [juegos serios], es cada vez más importante", escribieron los investigadores. "Se necesitan trabajos futuros para determinar si dicha solución puede integrarse con éxito en el programa de rehabilitación y si el tipo de datos presentados en este documento puede usarse para predecir la progresión de la enfermedad.

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/10/16/advanced-friedreichs-ataxia-serious-games-may-help-assess-upper-mobility/

******************

El estudio 'Fly' identifica dos medicamentos que pudieran ser cardioprotectores para pacientes Ataxia de Friedreich

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Jose Marques Lopes ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

11 de octubre de 2018.

El análisis farmacológico en un modelo cardíaco de mosca de la fruta de Ataxia de Friedreich, ha identificado 11 compuestos potencialmente protectores. Los dos más prometedores son la antiinflamatoria Azulfidina (sulfasalazina), y el antidepresivo Luvox (fluvoxamina), según los investigadores.

El estudio: “Identification of cardioprotective drugs by medium-scale in vivo pharmacological screening on a Drosophila cardiac model of Friedreich’s ataxia” Identificación de fármacos cardioprotectores mediante cribado farmacológico in vivo a escala mediana, en un modelo cardíaco, Drosophila, de Ataxia de Friedreich), ha sido publicado en la revista 'Disease Models & Mechanisms'.

Se han probado o se están probando varios compuestos para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich, incluidos los antioxidantes, quelantes férricos, y moléculas que aumentan los niveles de proteína frataxina, deficitaria en los pacientes... Sin embargo, hasta la fecha, ninguna estrategia terapéutica ha mostrado una mejoría clínica sostenida.

La cardiomiopatía es la principal causa de muerte en la Ataxia de Friedreich. Implica hipertrofia (agrandamiento) del ventrículo izquierdo, fibrosis difusa o cicatrización, y muerte celular en el músculo cardíaco, que puede convertirse en disfunción sistólica (en referencia a contracción ventricular deteriorada).

Pruebas farmacológicas previas sobre candidatos de tratamiento, utilizando células de ratón y levadura, han revelando diversos compuestos activos sobre la función de las mitocondrias (centrales energéticas de las células). Cabe destacar que la frataxina es una proteína mitocondrial, cuya deficiencia conduce a un deterioro de producción de energía, e hipersensibilidad al estrés oxidativo.

Sin embargo, evaluar la capacidad de los nuevos compuestos para mejorar la función cardíaca en esta enfermedad se beneficiaría de modelos animales para poder realizar el cribado in vivo. Aunque el modelo de ratón de la creatina quinasa (MCK) ha permitido la evaluación de terapias potenciales, no permite la prueba de un gran número de moléculas. Tal detección sí es posible en modelos Drosophila, que generalmente consisten en una expresión más baja del gen 'fh', que codifica la frataxina de la mosca.

El equipo de la 'Université Paris Diderot', en Francia, ha desarrollado previamente un modelo cardíaco de Ataxia de Friedreich de mosca de la fruta, con una inactivación específica del gen 'fh' en el corazón. Este modelo muestra dilatación del corazón y función sistólica alterada (similares a las de los pacientes), ambas tratadas con éxito mediante la administración de frataxina humana.

Usando estas moscas, los investigadores analizaron 1.280 pequeñas moléculas, todas aprobadas por la Food and Drug Administration, de los EE. UU., y La Agencia Europea del Medicamento, de la UE.

Los resultados mostraron que 11 compuestos redujeron significativamente la dilatación cardíaca (según evaluación mediante imágenes cardiacas), tres de los cuales con efectos conocidos en el sistema cardiovascular. A su vez, cinco empeoraron (aumentaron) la dilatación cardíaca, pero no fueron específicos para la deficiencia de frataxina, ya que no indujeron alteraciones en las moscas de control.

El compuesto que proporcionó la protección más fuerte fue paclitaxel, un medicamento de quimioterapia conocido como Taxol, que también mejoró la contractilidad del corazón... Los investigadores observaron que el paclitaxel, un compuesto que estabiliza los microtúbulos (barras huecas responsables de la forma y transporte dentro de las células), probado en estudios de infarto de miocardio y otras enfermedades neurodegenerativas.

Además, los investigadores observaron que tanto el paclitaxel como el metileno azul (MB), un compuesto conocido por su efecto protector sobre la disfunción cardíaca, alivian los defectos estructurales de los cardiomiocitos (células del músculo cardíaco).

Dada la toxicidad del paclitaxel, el equipo no lo considera como candidato de tratamiento para la Ataxia de Friedreich. Sin embargo, proporciona información valiosa de los mecanismos involucrados en la cardiomiopatía de la enfermedad, según los investigadores.

Aunque con efectos más pequeños que paclitaxel y metileno azul, los dos compuestos con mayor potencial para futuras investigaciones en Ataxia de Friedreich son la antiinflamatoria Azulfidine, usada para la artritis reumatoide, colitis ulcerosa, y enfermedad de Crohn, y Luvox, un antidepresivo que alivia la disfunción mitocondrial, según han considerado los investigadores.

"Este estudio puede, en el futuro, llevar a aplicaciones terapéuticas y mejorar nuestro conocimiento de los mecanismos involucrados en la disfunción cardíaca asociada con la Ataxia de Friedreich", escribió el equipo. "Por lo tanto, este tipo de enfoque podría extenderse en el futuro a un amplio panel de enfermedades cardíacas", agregaron los científicos.

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/10/11/fly-study-identifies-two-medications-that-may-be-cardioprotective-in-fa-friedreichs-ataxia/

******************

¿Nuevo en la ataxia de Friedreich?

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Kendall Harvey ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

27 de septiembre de 2018.

La primera vez que oí algo sobre la ataxia de Friedreich fue el día en que me diagnosticaron la enfermedad a los 25 años, allá por el año 2013... Decir que estaba en shock sería un eufemismo: Estaba asustado, abrumado, confundido, enojado, ansioso, y desesperado. Por ello, voy a tratar de abordar cada una de esas emociones con la esperanza de ayudar a futuros pacientes y a sus amigos y familiares.

Asustado:

Por supuesto que se está asustado ante un diagnostico de este tipo. Esta enfermedad genética degenerativa y acortadora de la vida, acaba de ingresar en tu mundo. Da miedo. Pero se sigue siendo la misma persona de ayer, excepto que ahora tiene conocimiento de padecer la enfermedad. La sensación de miedo que se tiene ahora, se desvanecerá, y eventualmente cambiará. En este momento, todo lo relacionado con la Ataxia de Friedreich asusta, pero pronto, sólo asustarán las diferentes fases y síntomas... Tratar de concentrarse en abordar un síntoma, y a la vez, él se volverá más manejable y menos aterrador.

Abrumado:

¡Me sentí tan solo cuando me diagnosticaron!: No hay administradores de casos de Ataxia de Friedreich. Mi familia y yo tuvimos que tomar decisiones por nosotros mismos. Tuvimos que encontrar médicos que supieran de la enfermedad y hubieran visto a algún paciente, y decidir qué hacer a continuación.

Decidimos recopilar la mayor cantidad de información posible para saber qué dirección tomar.
(SUGERENCIA: Tener cuidado con sus fuentes durante esta etapa de recopilación de información. Evitar búsquedas aleatorias en Google. Quedarse solamente en las fuentes de buena reputación).

Confuso:

Entonces... ¿qué es la Ataxia de Friedreich? Es un trastorno neuromuscular degenerativo debilitante que puede acortar la vida. Aproximadamente una de cada 50.000 personas en los Estados Unidos padece esta enfermedad. Tiene un amplio espectro de síntomas causados ​​por niveles celulares bajos de una sustancia proteica de reabastecimiento natural llamada frataxina, debido a un código anómalo en el gen FNX del ADN.

Permitidme desglosarlo en términos sencillos: básicamente, los pacientes tenemos un lapso que impide que nuestro sistema nervioso central funcione como el de todos los demás. Nuestros miembros no saben dónde están en el espacio porque nos falta la comunicación celular crítica, por lo cual nos volvemos torpes y descoordinados.

Desafortunadamente, la ataxia de Friedreich puede afectar a muchos aspectos de nuestros cuerpos. Cada paciente experimenta la enfermedad de manera diferente, pero los síntomas comunes son: función motora no coordinada, trastornos de la marcha, escoliosis, diabetes, dificultad para hablar y, en muchos casos, insuficiencia cardíaca. Es una enfermedad progresiva y degenerativa, lo cual significa que a medida que el tiempo avanza, los síntomas empeoran.

Desesperado:

Si eres nuevo en esto, sé lo que estás pensando. ¿Una silla de ruedas...? ¿Insuficiencia cardiaca...? ¡Esto no era lo que se suponía que debía experimentar a mi edad...! Permítame ofrecerle algunos consejos y un poco de esperanza: cada paciente experimenta esta enfermedad de una manera diferente. Así que, antes de saltar a conclusiones generalizadas, busque la opinión de expertos médicos para su caso particular.

Ansioso:

¡Mantenerse ocupado y seguir adelante es sumamente importante! Enchúfate. Sentir que estás haciendo algo productivo será el mejor tratamiento del momento...

Regístrese en el registro de pacientes a través de FARA. Así es como se mantendrá actualizado sobre los ensayos clínicos y los estudios de investigación. Allí, es donde quienes coordinan los ensayos clínicos y estudios de investigación, obtienen información para tratar de encontrarnos una cura. ¡Así que proporcionémosla!

Esperanzado:

Se ha de tener en cuenta que, aunque actualmente no hay tratamiento, ni cura, para la Ataxia de Friedreich, nuestra comunidad de investigadores está llena de esperanza y positividad... También hay ensayos clínicos y estudios de investigación que tienen lugar en todo el mundo. Registrarse en el registro de pacientes lo conectará con la información relacionada con ellos.

Seguir adelante viviendo la propia vida. Esta enfermedad puede consumir a los recién diagnosticados convirtiéndose en una obsesión. Tratar de seguir siendo quien se era antes de este diagnóstico... Por favor sepa que no se está solo. La Ataxia de Friedreich es aterradora y abrumadora. Pero no tiene que ser así. Busque la información correcta de fuentes informadas. Hay mucha esperanza.

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/09/27/friedreichs-ataxia-advice-newly-diagnosed/

******************

Enfoque de terapia génica en primeras pruebas muestra el potencial para elevar los niveles de proteína frataxina en las células

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Marta Figueiredo ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

11 de septiembre de 2018.

Un enfoque de tratamiento utilizando proteínas modificadas genéticamente ha sido capaz de aumentar significativamente los niveles de expresión del gen FXN, el cual aparece mutado en la ataxia de Friedreich, causando una menor producción proteína frataxina en las células de los pacientes y en un modelo murino de la enfermedad... Estos hallazgos sugieren una forma de diseñar una terapia genética que podría tratar la ataxia de Friedreich.

El estudio: “Increased Frataxin Expression Induced in Friedreich Ataxia Cells by Platinum TALE-VP64s or Platinum TALE-SunTag”, (Aumento de la expresión de Frataxin inducida en las células de Ataxia de Friedreich por Platinum TALE-VP64s o Platinum TALE-SunTag), ha sido publicado en la revista 'Molecular Therapy - Nucleic Acids'.

El gen FXN contiene instrucciones para producir frataxina, una proteína esencial para el funcionamiento normal de las mitocondrias: centros energéticos de la célula.

Mientras la frataxina se encuentra en varias células, se produce en gran medida en el corazón, el hígado, el páncreas, la médula espinal y los músculos esqueléticos que controlan el movimiento.

La mutación más común en la ataxia de Friedreich cambia la secuencia del gen FXN de forma que dificulta el inicio de la expresión génica: proceso por el cual se lee información en un gen para crear una proteína... Esta mutación conduce a una menor producción de proteína frataxina, con niveles tan bajos como de 4 a 29 por ciento de lo considerado normal.

Investigadores de Canadá han desarrollado un enfoque para aumentar la expresión del gen FXN, usando proteínas específicas conocidas como efectores de tipo activador de transcripción (TALE, por sus siglas en inglés).

Las TALE's son una clase de proteínas que se unen al ADN natural, pudiéndose personalizar fácilmente para reconocer secuencias de ADN específicas. Desde su descubrimiento, los investigadores las han utilizado para una amplia gama de aplicaciones, como inducir mutaciones específicas, o crear activadores transcripcionales artificiales (TA), proteínas que se unen a la secuencia de ADN de un gen, promoviendo su expresión y producción de proteínas.

El equipo utilizó una versión mejorada de TALE's informada de unirse fuertemente al ADN, conocidas como TALE's platinum... Crearon una serie de proteínas TALE's platinum fusionadas con dos activadores transcripcionales naturales, los cuales han demostrado que reclutan otros factores de transcripción y aumentan el inicio de la expresión del gen FXN y, en consecuencia, los niveles de frataxina... Estas proteínas fusionadas, denominadas platinum TALE-TA, se dirigen a diferentes secuencias en el gen FXN.

Las proteínas se probaron primero en células cultivadas en laboratorio y derivadas de un paciente de ataxia de Friedreich para seleccionar las que indujeron el mayor aumento en la expresión de FXN... Luego, los investigadores evaluaron sus efectos terapéuticos en células de cuatro pacientes, y en un modelo de ratón de la enfermedad.

Los resultados mostraron que las TALE-TA's platinum aumentaron la expresión del gen FXN, tanto en las células de los pacientes, como en ratones modelo. Se encontró que este aumento mejora la actividad mitocondrial, lo que sugiere que este enfoque tiene potencial para aliviar los síntomas de la enfermedad y retrasar su progresión.

Los investigadores también hallaron que los ratones tratados simultáneamente con los dos mejores de estas TALE-TA's platinum mostraron incluso mejores resultados, con aumentos significativos, tanto en la expresión del FXN, como en la producción de proteína frataxina... Los niveles de proteína frataxina se incrementaron significativamente en 35 veces en los músculos, 10 veces en el corazón, 3 veces en el hígado, y 2 veces en el cerebro... Y señalaron que estos hallazgos sugieren fuertemente que desarrollar una terapia génica basada en este enfoque podría ser una estrategia eficaz para atacar la causa subyacente de la ataxia de Friedreich, la alteración de la expresión del gen FXN.

El equipo planea llevar a cabo más pruebas en un modelo de ratón diferente, y para mejorar la entrega cerebral de las TALE-TA's platinum.

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/09/11/gene-therapy-approach-in-early-tests-shows-potential-for-raising-frataxin-protein-levels/

******************

La desregulación del hierro es una consecuencia compleja de la deficiencia de frataxina en la ataxia de Friedreich, según un estudio de revisión

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Alice Melão ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

21 de septiembre de 2018.

Varios estudios han sugerido que la desregulación del procesamiento del hierro en el organismo es una característica importante de la deficiencia de frataxina y, en consecuencia, de la ataxia de Friedreich, según un estudio de revisión.

En el estudio: "Iron in Friedreich Ataxia: A Central Role in the Pathophysiology or an Epiphenomenon?" (El hierro en la ataxia de Friedreich: ¿un papel central en la fisiopatología o un epifenómeno?), investigadores de la Universitat de Lleida, en España, revisaron el papel del hierro en la ataxia de Friedreich y el posible uso de estrategias dirigidas al hierro como posible tratamiento. El estudio ha sido publicado en la revista 'Pharmaceuticals'.

La ataxia de Friedreich es un trastorno genético causado por pérdida, o actividad alterada, de la proteína frataxina. Aunque la función de la proteína todavía no está del todo clara, los estudios han sugerido que puede influir en la regulación del metabolismo férrico en las células.

Los investigadores han determinado previamente que las células deficientes en frataxina acumulan hierro, una observación que posteriormente ha sido confirmada por otros científicos. De hecho, de depósitos, o acumulación férrica se han informado claramente en moscas con deficiencia de frataxina, músculos cardíacos de ratones con deficiencia de frataxina, y pacientes con ataxia de Friedreich.

Análisis posteriores han revelado que, en estas situaciones, el hierro parece acumularse en forma de pequeñas vesículas en lugar de en sus agregados normales de ferritina, una proteína de las células sanguíneas que contiene hierro. Esta acumulación también parece afectar solamente a algunos tejidos, como se ha informado en el sistema nervioso, pero no en fibroblastos o linfoblastos (células inmunitarias).

Se cree que este mecanismo deteriorado del es debido a una mayor absorción de hierro y a un mecanismo defectuoso en su transporte. Sin embargo, los detalles del proceso aún no se comprenden completamente.

Se ha demostrado que la frataxina interactúa con proteínas reguladoras del transporte del hierro, no sólo dentro de las mitocondrias, sino también en el espacio celular externo a ellas.

No obstante, "algunos autores son escépticos sobre la existencia de una forma mitocondrial adicional de frataxina", según los investigadores.

De acuerdo con la hipótesis de que la pérdida de frataxina puede conducir a desregulación férrica, varios estudios han sugerido que reequilibrar los niveles de hierro puede mejorar las manifestaciones de la ataxia de Friedreich.

Se cree que la acumulación férrica podría ser tóxica, ya que puede conducir a una mayor producción y acumulación de elementos reactivos de oxígeno. La sobrecarga de hierro también podría inducir la producción de algunas moléculas de grasa, llamadas esfingolípidos, que podrían desencadenar la degeneración de las células nerviosas.

Sin embargo el mecanismo subyacente involucrado en la toxicidad relacionada con el hierro en la ataxia de Friedreich, puede ser mucho más complejo de lo que se sospechaba inicialmente, involucrando diferentes vías basadas en el tejido y las células objetivo.

, No obstante, la búsqueda de formas de atacar el metabolismo del hierro, se ha percibido como una estrategia atractiva para mejorar el tratamiento de los pacientes.

El uso de quelantes férricos, como la deferiprona, ha sido propuesto como un tratamiento para eliminar el exceso de hierro que se acumula en las mitocondrias. Este compuesto puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y alcanzar el sistema nervioso central y las mitocondrias. Además, dado que es un quelante con una afinidad reducida por el hierro, podría redistribuir el hierro en el cuerpo, reduciendo sus efectos tóxicos específicos.

Los resultados de los ensayos clínicos han demostrado que la deferiprona tiene potencial terapéutico para los pacientes. Pero sus efectos dependían de la dosis, ya que las dosis más altas empeoraron sus síntomas.

"Las bajas dosis del quelante evitarían parcialmente los efectos tóxicos que causa la acumulación de hierro, mientras que las dosis más altas de deferiprona comprometerían la disponibilidad del hierro", escribió el equipo.

Aún así, los datos clínicos sugirieron que la deferiprona podría usarse con seguridad en dosis bajas y en combinación con otras terapias como la idebenona (un análogo de Q10), que proporciona beneficios en la función neurológica y la hipertrofia cardíaca relacionada con esta enfermedad.

Aún no está claro cuál es la contribución real de la acumulación de hierro a la ataxia de Friedreich, "que pudiera estar relacionada con la acumulación férrica, o con la disponibilidad limitada de hierro", según los investigadores. Aún así, creen que el mecanismo subyacente del complejo relacionado con el hierro puede ser una consecuencia de "las alteraciones causadas por la deficiencia de frataxina".

"Esta complejidad puede explicar los efectos limitados de los quelantes férricos en los ensayos clínicos, ya que estos compuestos sólo evitarían ciertos mecanismos patológicos en un número limitado de tejidos", escribieron.

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/09/21/iron-deregulation-complex-consequence-faulty-frataxin-fa-review-study/

******************

Cartel para el 'Día Internacional de la Ataxia' (año 2018)

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Miguel-A. Cibrián, paciente de Ataxia de Friedreich.

Se acerca el día 25 de septiembre: “Ataxia Awareness Day”. Ese día que nos han concedido para “dar a conocer nuestra enfermedad”... tal vez se pudieran añadir otros objetivos secundarios, dependiendo del potencial de la entidad asociativa que los lleve a cabo... y, por supuesto, debiéramos aprovechar tal concesión de alguna forma.

Desde luego, el cometido que yo me he marcado respecto al citado evento, es para realizarlo previamente a la fecha indicada: proveer a las Asociaciones, o Federaciones, hispanas (sin excepción), de ataxia de materiales que pudieran utilizar en este día... Hoy vamos con el cartel de este año 2018, para este día de dar a conocer la ataxia.

Nota de advertencia:

Por supuesto, la imagen (a la derecha) es una réplica de dicho cartel. No obstante, es un tamaño reducido, que únicamente sirve para ejemplo, e ilustración de este artículo. Si alguien deseara confeccionar carteles para su asociación o federación de ataxia, deberá bajar el cartel en formato y tamaño de impresión del enlace más abajo indicado... Y, antes de imprimir, colocar el logotipo, dirección, y teléfono, de su asociación o federación, en espacio en blanco, destinado para ello (rectángulo de abajo)... y en sus aledaños, si allí no cupiera todo:

Formato de impresión, para imprimir al tamaño que se desee, siempre que éste sea en dimensiones proporcionales a las del documento original. Para bajar el cartel 2018, pinchar en: http://www.ataxia-y-ataxicos.es/CARTEL-3/cartel-2018.jpg

Ni yo, ni 'Ataxia y atáxicos' figuramos, ni debemos figurar, por ninguna parte del cartel. Se trata de trabajos, ofrecidos de forma altruista a Asociaciones y/o Federaciones hispanas de ataxia (sin excepción de ningún tipo). Si les interesara el cartel, antes de imprimirlo, serían ellas quienes debieran colocar en los espacios en blanco sus propios logotipos y direcciones.

El autor del cartel, al igual que en los años anteriores, es el ilustrador barcelonés, Juanma García Escobar (hijo de atáxica fallecida)... página web: http://www.juanmagarcia.net/.

La madre de Juanma falleció hace más de dos años. La muerte sigue siendo tabú para nosotros, aunque lo veamos a través del prisma del padecimiento diario de una enfermedad degenerativa. Ante el familiar del finado, sólo sabemos interrumpir el silencio generado por el acontecimiento con el típico "¡Descanse en paz", acompañado de un abrazo de condolencia... Un abrazo, Juanma.

Quede claro que el trabajo de Juanma García Escobar, desde su profesión de diseñador gráfico, es totalmente altruista, en favor del colectivo atáxico (entre quienes, lamentablemente, también se encontraba su madre). El mérito de realización de los carteles es suyo... yo solamente ejerzo de mediador.

Nota segunda de advertencia: Juanma, por razones obvias, y yo, por motivos de que la progresión de mi ataxia ya me está retirando, hemos decidido dar por finalizada esta serie de carteles. Eso no quita para que otras personas puedan realizar parecida tarea...

Han sido, con éste actual, un total de 8 carteles los de esta serie... listos para impresión y válidos para cualquier año, puesto que carecen de fecha... que pueden hallarse en:

2011: Para bajar, pinchar en: http://www.ataxia-y-ataxicos.es/CARTEL/cartelataxia.jpg
2012: Para bajar, pinchar en: http://www.ataxia-y-ataxicos.es/CARTEL-2/cartel-ataxia-2012.jpg
2013: Para bajar, pinchar en: http://www.ataxia-y-ataxicos.es/CARTEL-3/POSTER-ATAXIA-FINAL-2013.jpg
2014: Para bajar, pinchar en: http://www.ataxia-y-ataxicos.es/CARTEL-3/POSTER-2014.jpg
2015: Para bajar, pinchar en: http://www.ataxia-y-ataxicos.es/CARTEL-3/POSTER-ATAXIA-2015.jpg
2016: Para bajar, pinchar en: http://www.ataxia-y-ataxicos.es/CARTEL-3/2016-POSTER-ATAXIA.jpg
2017: Para bajar, pinchar en: http://www.ataxia-y-ataxicos.es/CARTEL-3/2017-POSTER-ATAXIA.jpg

*******************

La estimulación cerebral no invasiva puede ayudar a tratar los síntomas de los trastornos raros del movimiento

Blog "Ataxia y atáxicos".
Extraído de 'medicalxpress.com ... original en inglés en el enlace al final del artículo.

22 de agosto de 2018, Academia Estadounidense de Neurología

La estimulación eléctrica del cerebro y la médula espinal puede ayudar a tratar los síntomas de trastornos raros del movimiento, llamados ataxias neurodegenerativas, según un estudio publicado en la edición "on line" del 22 de agosto de 2018 en 'Neurology', revista médica de la Academia Americana de Neurología.

Existen varios tipos de estos trastornos, pudiendo ser hereditarios o no, incluida la ataxia espinocerebelosa, la atrofia multisistémica y, la ataxia de Friedreich. Los síntomas de ataxias incluyen falta de coordinación, pudiendo causar movimientos torpes de brazos y piernas, problemas con la claridad del habla y, a veces, problemas de visión.

La estimulación eléctrica se llama estimulación transcraneal de corriente directa (tDCS), una terapia no invasiva que administra una pequeña corriente eléctrica a través de electrodos colocados en la cabeza y a lo largo de la columna vertebral.

"Estas enfermedades pueden ser devastadoras, y actualmente no existen tratamientos eficaces para la mayoría de estos trastornos, por lo que existe gran interés en encontrar nuevos tratamientos para ayudar a reducir los síntomas", dijo la autora del estudio, Barbara Borroni, de la Universidad de Brescia, Italia.

El estudio involucró a 20 personas con varios tipos de ataxias que afectaban al área cerebelosa del cerebro, la parte cerebral que ayuda a coordinar el movimiento. Tenían una edad promedio de 55 años y unos 13 de enfermedad... Los participantes fueron divididos en dos grupos. Un grupo recibió estimulación eléctrica del cerebro y la médula espinal cinco días a la semana durante dos semanas... mientras que el otro grupo recibió una estimulación simulada en la que los electrodos se colocaron sobre el participante, pero la corriente eléctrica fue apagada tras cinco segundos.

Los participantes fueron evaluados antes del inicio del estudio y nuevamente a las dos semanas, un mes, y tres meses, tras del tratamiento... mediante escalas generalizadas de ataxia, y pruebas de destreza de mano y brazo, y rapidez caminando, así como pruebas de cómo sus cerebros estaban respondiendo al tratamiento. Luego, los participantes esperaron durante un período de "lavado" de tres meses antes de recibir el tratamiento opuesto y someterse a los exámenes nuevamente.

Cuando los participantes recibieron el tratamiento de estimulación, mejoraron en cada prueba... mientras que cuando recibieron la estimulación simulada, no mostraron mejoría en ninguna prueba... Por ejemplo, en la prueba de cuán rápido los participantes podían caminar ocho metros (unos 26 pies), tardaban un promedio de 9,4 segundos antes de que comenzara el estudio. Un mes después de recibir la estimulación, tardaron solamente un promedio de 7.8 segundos... Con la estimulación simulada, los participantes no tuvieron cambios en sus tiempos para completar la prueba.

En una prueba de coordinación de manos y brazos, los participantes tardaron un promedio de 53 segundos para colocar y quitar las clavijas de una prueba antes de que comenzara el estudio. Un mes después de recibir la estimulación, los participantes tardaron sólo un promedio de 47 en para completar la prueba... mientras que con la estimulación simulada no hubo cambios en la velocidad.

Borroni notó que los resultados duraron por lo menos tres meses para los participantes... "Las personas que tenían los síntomas más leves de su enfermedad mostraron la mayor mejoría en los puntajes de las pruebas, lo cual sugiere que esta estimulación se debe administrar en una etapa temprana de la enfermedad para que sea más efectiva", según Borroni.

Algunas limitaciones del estudio fueron el pequeño número de participantes y abarcar solamente algunos tipos de ataxias neurodegenerativas, por lo cual los resultados pudieran no ser aplicables a todos los pacientes con estos trastornos.

Fuente en inglés: https://medicalxpress.com/news/2018-08-noninvasive-brain-symptoms-rare-movement.html

********************

"La Proteína YAP influye en la patología de la ataxia espinocerebelosa en adultos"

Blog "Ataxia y atáxicos".
Extraído de 'Ataxias Galicia ... original en: http://blog.ataxias-galicia.org/2018/08/la-proteina-yap-influye-en-la-patologia.html

14 de agosto de 2018.

Un estudio dirigido por la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) identifica una proteína crucial que rescata la progresión de la ataxia espinocerebelosa en adultos

Tokio - La ataxia espinocerebelosa es un grupo de enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por una incoordinación progresiva de la marcha y se asocia a mala coordinación de manos, habla, y movimientos oculares Existen diferentes tipos de SCA, y estos se clasifican en función del gen mutado (alterado). En la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (SCA1), el gen causante ATXN1 y sus factores de interacción se determinaron hace más de dos décadas. Sin embargo, SCA1 sigue siendo intratable, y ninguna terapia modificadora de la enfermedad ha llegado a la cabecera clínica.

Al igual que con otras enfermedades neurodegenerativas, la comprensión de las ataxias espinocerebelosas, incluida la SCA1, ha cambiado con el tiempo. Los tipos de neuronas afectadas no son tan específicos como se creía inicialmente, los efectos de estos trastornos no se limitan a órganos individuales, y el SCA podría ser un trastorno del desarrollo que afecta a las neuronas cerebelosas durante la formación del embrión o en la infancia temprana.

Estos cambios en la concepción de las condiciones neurodegenerativas no han disuadido a los investigadores de la Universidad Médica y Dental de Tokio (TMDU) de profundizar en los mecanismos subyacentes de estas enfermedades. Los investigadores encontraron previamente la sobreexpresión de YAPdeltaC, la isoforma neuronal de la proteína YAP que está involucrada en la regulación de la expresión génica, previene la muerte atípica inducida por la represión transcripcional (TRIADA) de las neuronas en la enfermedad de Huntington en modelos in vitro . TRIAD es una forma distinta de muerte celular; es extremadamente lento en comparación con la apoptosis, la necrosis o la autofagia.

En un nuevo estudio, los investigadores probaron más el efecto terapéutico de YAPdeltaC, esta vez en la patología SCA1 en ratones. Publicaron sus hallazgos en Nature Communications .

"Inesperadamente, la expresión de YAPdeltaC en la edad adulta no mejoró la patología y los síntomas de los ratones Atxn1 - KI", explica el autor principal del estudio, Kyota Fujita. "En cambio, la expresión YAPdeltaC durante el desarrollo rescató notablemente la patología y los síntomas en la edad adulta".

Los investigadores también encontraron que YAP / YAPdeltaC funcionaba como un coactivador transcripcional de RORα, una proteína esencial para el desarrollo del cerebelo mediante la regulación directa de genes expresados ​​en Purkinje células, una clase de neuronas GABAérgicas que se encuentran en los ratones cerebelo. La suplementación de YAP / YAPdeltaC superó con éxito el efecto tóxico de la proteína Atxn1 mutante y restauró la actividad transcripcional de RORα.

Fig: El YAPdeltaC del desarrollo rescata el síntoma adulto de SCA1.

Las barras negras indican la duración cuando se expresó YAPdeltaC. La expresión pre-inicio de YAPdeltaC, pero no de YAPdeltaC de inicio posterior, alarga la vida útil de los ratones modelo SCA1. La recuperación de la función motora también se encontró en la expresión previa al inicio, pero no en la aparición posterior de YAPdeltaC. Estos resultados indican que la patología del desarrollo regula la progresión posterior a la aparición de la enfermedad en SCA1.

"Colectivamente, nuestros resultados indican que el deterioro funcional de YAP / YAPdeltaC por la proteína Atxn1 mutante durante el desarrollo determina la patología adulta de SCA1", dice el autor correspondiente Hitoshi Okazawa. "Creemos que ciertas firmas moleculares generadas durante el desarrollo influyen significativamente en los fenotipos de aparición tardía, y que estas firmas actúan restaurando la expresión génica a niveles óptimos. Por lo tanto, la identificación de estos genes característicos nos permitiría manipular la muerte celular tardía de SCA1 e incluso otras enfermedades neurodegenerativas en el futuro ".

El artículo" Developmental YAPdeltaC determina la patología adulta en un modelo de ataxia espinocerebelosa tipo 1 " fue publicado en Nature Communications en DOI: 10.1038 / s41467-017-01790-z.

fuente:
http://www.tmd.ac.jp/english/press-release/20180112_1/index.html

********************

Mecanismo detrás de la enfermedad de ataxia rara encontrado por científicos del NIEHS

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Por Robin Arnette ... para "factor.niehs.nih.gov" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

Los afectados por un trastorno raro, conocido como ataxia con apraxia oculomotora 1(AOA1), tiene problemas para coordinar los movimientos corporales, y dificultad para caminar. Tampoco pueden mover los ojos de un lado para otro, y deben usar su visión periférica para ver, girando la cabeza... No existe un tratamiento específico para esta afección debilitante, aunque investigadores de NIEHS ahora han informado del mecanismo que subyace detrás de esta enfermedad.

El Dr. Scott Williams es subdirector del Laboratorio de Integridad Genética  Biología Estructural del NIEHS y jefe del Grupo de Biología Estructural Celular. (Foto cortesía de Steve McCaw)

Los resultados, publicados el 22 de junio de 2018 en la revista de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO), son una continuación de su investigación sobre la aprataxina, artículo editado en la revista 'Nature'.

El equipo dirigido por el investigador del NIEHS Scott Williams, y su colega Percy Tumbale, han demostrado cómo la proteína aprataxina reconoce el daño, o las lesiones del ADN, y cómo se inactiva la aprataxina en los afectados por AOA1.

Usando estudios bioquímicos y estructurales, encontraron que en AOA1, las mutaciones de la aprataxina afectan a la estabilidad de la proteína, como a las proteínas de reparación ligadas al ADN, y a la velocidad de la reacción química conocida como catálisis... El equipo también descubrió una mutación dominante que afecta a la reacción enzimática que normalmente revierte los daños al ADN.

"Si la aprataxina está inactiva y no está haciendo su trabajo, tendrá un impacto en la función de reparación del ADN en las células, y causará AOA1", según Tumbale. "Nuestra caracterización de los mutantes AOA1 puede ayudar a explicar por qué existe una gama de síntomas en estos pacientes, desde el inicio temprano hasta el inicio tardío", añadió.

Cuña para reparar el daño:

Williams dijo que, cuando la aprataxina funciona correctamente, usa un proceso de corte en cuña para reconocer el daño en el ADN y crear un pliegue en él. Como un carpintero que usa una cuña triangular para abrir una pieza de madera, la aprataxina se adhiere al daño del ADN, lo tuerce 90 grados, y luego corta la lesión... "El daño del ADN implica lesiones voluminosas que se desarrollan en los extremos del ADN", según Williams. "El mecanismo de acuñamiento permite a la aprataxina exponer los extremos de ADN dañados, y hacer posible que otras proteínas de reparación del ADN tengan acceso con tales fines".

Viviendo con AOA1:

Cuando la aprataxina no funciona adecuadamente, da lugar a AOA1, un trastorno poco frecuente que afecta a una de cada 100.000 personas. Williams y Tumbale dijeron que, a medida que los afectados envejecen, experimentarán una degeneración del área del cerebro, conocida como cerebelo, lo cual es una característica de muchos otros otros trastornos de reparación del ADN.

La Dra. Percy Tumbale es becaria del 'Intramural Research Training Award (IRTA)' en el equipo de Williams. (Foto cortesía de Steve McCaw)

Tumbale, que recibió una beca de investigación de la 'National Ataxia Foundation (NAF)' ha tenido la suerte de poder asistir a algunas de las reuniones de la organización... Afirma que conocer a los pacientes de AOA1 y a sus familias, ha cambiado su perspectiva: Se ha dado cuenta de que en lo que estaba trabajando podría llevar a cambios positivos en sus vidas... "Realmente aprecian que alguien esté tratando de entender su enfermedad, y eso me motiva a trabajar más", dijo Tumbale... "Afortunadamente, estos hallazgos llevarán a un tratamiento para ayudarlos algún día", añadió.

Fuente, en inglés: https://factor.niehs.nih.gov/2018/8/feature/feature-2-mechanism/index.htm

******************

Un descubrimiento en plantas puede ayudar a descubrir el mecanismo genético, para posibles terapias en ataxia de Friedreich

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Ana Pena ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

01 de agosto de 2018.

Un descubrimiento realizado en plantas puede arrojar luz sobre el mecanismo genético que subyace en la Ataxia de Friedreich, y abrir la puerta a nuevas formas de tratar la enfermedad, informa un estudio... Observando alteraciones genéticas en plantas, similares a las encontradas en el gen FXN en humanos, los investigadores descubrieron cómo la expansión repetida del ADN dentro de un gen responsable de su expresión, o producción de proteínas, puede determinar las consiguientes manifestaciones de enfermedad.

El estudio: “RNA-Dependent Epigenetic Silencing Directs Transcriptional Downregulation Caused by Intronic Repeat Expansions” (El silenciamiento epigenético dependiente del ARN dirige la regulación descendente transcripcional causada por expansión de repeticiones intrónicas), ha sido publicado en la revista 'Cell'.

La Ataxia de Friedreich es causada por mutaciones en el gen FXN, las cuales en gran medida reducen la cantidad de proteína frataxina que se produce dentro de las células y que, por mecanismos aún desconocidos, conducen a los síntomas de la enfermedad.

Un segmento del gen FXN contiene un tramo de ADN llamado trinucleótido GAA, que se repite varias veces seguidas... La mayoría de las personas tienen un número bajo de tales repeticiones, menos de 12... en algunos, sin embargo, el gen puede tener hasta 33 repeticiones, y aún se considera normal... No obstante, en los pacientes con Ataxia de Friedreich, el segmento GAA se repite de 66 a más de 1.000 veces... Sorprendentemente, la amplitud de la repetición de trinucleótidos GAA parece correlacionarse con la progresión de la enfermedad: Cuanto más largo es el estiramiento de las repeticiones, más prematura es la edad al inicio de los síntomas, y mayor la severidad de la enfemedad y la velocidad de progresión.

Ahora, un equipo de investigadores de la Facultad de Ciencias Biológicas de Monash, en Australia, podría haber descubierto por qué un número excesivo de repeticiones GAA estropea la expresión del gen FXN en la Ataxia de Friedreich: Estudiando en laboratorio un caso paralelo de deficiencia genética en un modelo de plantas, llamado Arabidopsis, muestran que las expansiones repetidas dentro de un gen conducen a la acumulación de pequeños mensajeros genéticos llamados ARN... Estos pequeños ARN terminan desencadenando un mecanismo conocido como silenciamiento epigenético, que bloquea la expresión del gen que alberga las repeticiones.

"Hemos señalado al menos 11 genes diferentes en este proceso, y es notable que si perturbamos estos genes podemos eliminar los impactos negativos de esta mutación, al menos en las plantas", dijo en un comunicado de prensa, Sridevi Sureshkumar, investigador Ciencias Biológicas de la Escuela Monash, y primer autor del estudio.

Si bien se han realizado esfuerzos para desarrollar terapias que contrarresten directamente el silenciamiento del gen FXN, como la terapia génica, o los tratamientos basados en ARN, esto sigue siendo difícil, en parte porque no ha quedado claro cómo las repeticiones reducen la expresión del FXN... Ahora que los investigadores han descubierto por qué ocurren repeticiones similares en un gen en las plantas, esto puede despejar el camino para desarrollar nuevas terapias para tratar la Ataxia de Friedreich.

"Esta investigación tiene importantes implicaciones para nuestra comprensión de cómo la mutación genética que subyace en la Ataxia de Friedreich provoca daños en el sistema nervioso y, por lo tanto, los síntomas de esta afección", según Martin Delatycki, clínico e investigador del 'Murdoch Children's Research', instituto que ha estudiado la ataxia de Friedreich durante varios años... "Esto puede llevar a tratamientos que se necesitan desesperadamente para este devastador desorden", añadió.

El estudio es un buen ejemplo de cómo los descubrimientos científicos realizados en organismos distantes pueden ayudarnos a aprender más sobre cómo funciona nuestro propio cuerpo y por qué se enferma... "Los pequeños ARN se descubrieron por primera vez en las plantas, pero luego se descubrió que juegan un papel importante en todos los organismos, incluidos los humanos", dijo Detlef Weigel, biólogo de plantas de renombre, y miembro de la 'Royal Society del Instituto Max Planck', en Alemania.

Como resultado, este estudio basado en plantas ha logrado descubrir un vínculo importante con un fenómeno que es muy relevante para una enfermedad genética humana. Y esto sólo fue posible "porque los experimentos que pueden llevarse a cabo en plantas, simplemente no son posibles en humanos", añadió Weigel.

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/08/01/plant-discovery-may-have-implications-friedreichs-ataxia-study/

******************

Los antioxidantes aumentan los niveles de frataxina en las células de ataxia de Friedreich, según informes de un estudio

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Jose Marques Lopes ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

07 de agosto de 2018.

Compuestos antioxidantes específicos y sus derivados han sido capaces de aumentar los niveles de proteína frataxina en células de pacientes con Ataxia de Friedreich, según investigadores de la Universidad Estatal de Arizona, en Tempe.

Su estudio: “Phenothiazine antioxidants increase mitochondrial biogenesis and frataxin levels in Friedreich’s ataxia cells" (Los antioxidantes de fenotiazina aumentan la biogénesis mitocondrial y los niveles de frataxina en células de ataxia de Friedreich)", han sido publicados en la revista 'MedChemComm'.

La Ataxia de Friedreich es causada por una mutación en el gen FXN, lo cual conduce a producción reducida de frataxina, una proteína clave para el correcto funcionamiento de las mitocondrias: centrales energéticas de las células... La deficiencia de frataxina está asociada con la acumulación de hierro en las mitocondrias, mayor sensibilidad al estrés oxidativo, y producción de energía deteriorada.

Las fenotiazinas son una clase de compuestos caracterizados por tres estructuras anulares de carbono e hidrógeno, y con átomos de azufre y nitrógeno. Esta estructura general se ha utilizado en el desarrollo de medicamentos con una amplia gama de propiedades biológicas.

Estudios previos revelaron que el metileno azul (MB), un derivado de la fenotiazina, aumentaba los niveles de frataxina en las células de pacientes con Ataxia de Friedreich.

Tanto el MB, como su compuesto análogo violeta de metileno (MV), son capaces de alterar la producción de energía en las mitocondrias bajo condiciones de enfermedad, y potencialmente podrían suprimir el estrés oxidativo asociado, dijeron los científicos... El trabajo anterior mostró que los derivados de MV también protegían las células contra los eventos dañinos.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que la modificación del metileno violeta podría generar compuestos con propiedades óptimas... Compararon los análogos de metileno azul, descritos anteriormente, con los productos derivados de metileno violeta recién sintetizados.

En los linfoblastos, células inmaduras que pueden convertirse en glóbulos blancos maduros, de pacientes con Ataxia de Friedreich, los análogos de MB con cadenas laterales (unidas a la parte central de la molécula) que contienen de 5 a 13 átomos de carbono (denominados 3a-5a) mostraron un aumento de toxicidad celular... A su vez, los MV y uno de sus análogos también demostraron toxicidad celular después de 48 horas, aunque menos pronunciada que los MB y compuestos relacionados.

Los datos también mostraron que en células de Ataxia de Friedreich con estrés oxidativo, el metileno azul y los análogos con cadenas laterales de carbono más cortas eran más protectores a una concentración más baja que a una concentración más alta... Los compuestos con cadenas más largas mostraron una mejor protección celular... Los efectos protectores en las células derivadas, con los MV, aumentaron con concentraciones más altas y cadenas más largas.

Experimentos posteriores exploraron la capacidad de mejorar la producción de trifosfato de adenosina (ATP), la moneda energética de la célula... El aumento de la generación de ATP, sin producir toxicidad celular, es necesario para el uso terapéutico de cualquier coenzima Q10, antioxidante relacionado, dijeron los investigadores.

Estos compuestos deberían poder unirse a los complejos mitocondriales, parte del proceso de producción de energía, pero no de manera estricta, para no inhibirlos, anotaron los autores.

Los MB y derivados con cadenas laterales de carbono más cortas, así como los MV y sus derivados 3b (cadena lateral de 5 carbonos), redujeron fuertemente los niveles de ATP en concentraciones más altas. El análogo de MB 6a y los derivados de MV 4b y 6b (11-16 cadenas laterales de carbono) aumentaron los niveles de ATP en concentraciones más bajas, pero lo suprimieron en la concentración más alta.

Los investigadores luego encontraron que tanto los MB como los MV aumentaban los niveles de frataxina y la producción celular de mitocondrias en células derivadas de pacientes con Ataxia de Friedreich.

Sus derivados mostraron, en su mayoría, efectos similares, pero con algunas excepciones. El análogo de metileno violeta 4b no fue eficaz en ambas dosis probadas, lo cual, según los autores, "subraya la existencia de pequeñas diferencias estructurales para soportar cambios reales en el potencial beneficio terapéutico"... Además, una exposición de cinco días reveló que los niveles aumentados de frataxina se asociaron con una mejor generación de clústeres hierro-azufre, proteínas que participan en la producción de energía mitocondrial.

Aunque se necesitan estudios futuros para comprender cómo los MB y MV y sus análogos aumentan los niveles de frataxina, los científicos plantearon la hipótesis de que puede implicar restauración de niveles alterados en la producción de proteína, o cambios en el metabolismo de la frataxina.

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/08/07/antioxidants-increase-frataxin-levels-friedreichs-ataxia-cells/

******************

El tratamiento a largo plazo con EPI-743 puede prevenir la progresión de FA en pacientes, muestran los resultados de la fase 2 de un ensayo clínico

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Alice Melão ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

02 de agosto de 2018.

El uso prolongado de EPI-743 (vatiquinona), una terapia de investigación desarrollada por 'BioElectron', puede mejorar la función neurológica y prevenir la progresión de la enfermedad en pacientes con Ataxia de Friedreich, muestran los resultados de un ensayo clínico de fase 2.

Los datos del ensayo fueron informados en el estudio: “Double-blind, randomized and controlled trial of EPI-743 in Friedreich’s ataxia” (Ensayo a doble ciego, aleatorizado y controlado de EPI-743 en la ataxia de Friedreich), publicado en la revista 'Neurodegenerative Disease Management'.

EPI-743 es una pequeña molécula, para administración por vía oral, que pertenece a la clase de las parabenzoquinonas, que son potentes compuestos antioxidantes... Aunque no se dirige a ningún biomarcador específico de la Ataxia de Friedreich, EPI-743 puede regular la respuesta a encimas clave implicadas en la regulación del estrés oxidativo, la inflamación, y la muerte celular.

En el año 2014, la 'Food and Drug Administration", de U.S.A., otorgó a EPI-743 la designación de medicamento huérfano y el estatus de seguimiento rápido para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich. Se espera que estas designaciones apoyen y aceleren su desarrollo clínico y revisión regulatoria.

El ensayo aleatorizado, controlado con placebo, de fase 2 (NCT01728064), evaluó la seguridad y eficacia de EPI-743 como tratamiento para la Ataxia de Friedreich. En el ensayo se inscribió a 63 adultos con la enfermedad genéticamente confirmada, en tres centros de los Estados Unidos: Children's Hospital, de Philadelphia... Universidad de California, en Los Ángeles... y la Universidad del Sur de Florida, en Tampa... Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir 200 o 400 mg. de EPI-743, en cápsulas, o un placebo tres veces al día.

Después de seis meses de tratamiento, los pacientes del grupo placebo nuevamente fueron aleatorizados para comenzar el tratamiento con 200 o 400 mg. de EPI-743, mientras que los pacientes restantes continuaron tomando sus dosis de EPI-743 previamente asignadas durante otros seis meses adicionales.

Dada la falta de eventos adversos informados respecto a la seguridad en pacientes tratados con la dosis más baja probada, los investigadores extendieron el tratamiento con EPI-743 por un año más en una fase abierta, durante la cual todos los participantes tomaron 400 mg. de EPI-743 tres veces al día.

Se encontró que la terapia de investigación era segura y bien tolerada, sin eventos adversos informados o toxicidad relacionada con el tratamiento. Los eventos adversos más frecuentes fueron deterioro del gusto (disgeusia), aumento de peso e indigestión, todos ellos ocurrieron en menos de cinco pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento durante los dos años... Los datos recopilados al final de los seis meses iniciales no revelaron ninguna diferencia significativa entre los que tomaron EPI-743 o placebo.

El tratamiento, por tanto, no pareció tener un impacto significativo en ninguno de los parámetros clínicos evaluados, incluida la función neurológica medida por la escala de calificación de ataxia de Friedreich (FARS-Neuro), la agudeza visual, la prueba de caminata de 25 pies, la prueba de clavijas de nueve agujeros, o la función cardiaca.

Teniendo en cuenta estos resultados decepcionantes, los investigadores realizaron un nuevo análisis post-hoc, que incluyó sólo pacientes que habían mostrado mejoras de al menos tres y cinco puntos por año en la escala FARS-Neuro. Este umbral es indicativo de lo que generalmente experimentan los pacientes durante uno o dos años de progresión natural de la enfermedad.

Independientemente de la dosis tomada, el 66% de todos los pacientes en EPI-743 experimentaron una mejora de tres puntos o más en los puntajes de la escala FARS-Neuro, frente al 43% de los pacientes en el grupo de placebo. Alrededor del 64% de los pacientes que tomaron 200 mg. de EPI-743 mejoraron en cinco puntos o más en el puntaje FARS-Neuro, en comparación con el 33% en el grupo placebo... Además, significativamente menos pacientes en los grupos EPI-743 experimentaron una disminución de tres puntos en los puntajes de FARS-Neuro que en el grupo placebo durante el mismo período, 5% versus 38%.

Para comprender mejor el efecto a largo plazo de la terapia, los investigadores compararon los resultados obtenidos después de dos años de tratamiento con EPI-743 con datos de una base de datos del historial natural de la enfermedad... Descubrieron que, si bien los pacientes del historial natural tenían una disminución media en el puntaje FARS-Neuro de 4,8 puntos en dos años, los pacientes tratados con EPI-743 tuvieron una mejoría de 1,8 puntos.

Con el apoyo de este hallazgo, los investigadores creen que el tratamiento con EPI-743 está "asociado con una mejoría estadísticamente significativa en la función neurológica y la progresión de la enfermedad", en relación con el curso natural de la Ataxia de Friedreich.

Todavía se necesitan estudios adicionales con periodos más largos controlados con placebo para evaluar mejor el impacto a largo plazo de EPI-743 en el curso de la enfermedad.

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/08/02/fa-patients-show-improvements-epi743-phase-trial/

******************

Moléculas sintéticas normalizan los niveles de proteína frataxina en las células de pacientes de Friedreich, según un estudio

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Jose Marques Lopes ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

26 de julio de 2018.

Moléculas sintéticas dirigidas a la mutación genética característica de la Ataxia de Friedreich han logrado restaurar los niveles de proteína frataxina a niveles normales en células tomadas de pacientes, según un estudio.

La Ataxia de Friedreich es causada por una mutación en el gen FXN, resultando en niveles reducidos de frataxina, una proteína importante para el correcto funcionamiento de las mitocondrias, las cuales proporcionan energía a las células.

Específicamente, el gen FXN en los pacientes de Ataxia de Friedreich contiene una expansión de repetición de trinucleótidos GAA... Los nucleótidos, componentes básicos de los genes, incluyen adenina (A), citosina (C), guanina (G), y timina (T).

Estudios previos han sugerido que la repetición de GAA expandida conduce a la formación de complejos que dañan la expresión del gen FXN, o reduciendo la producción de proteína a niveles más bajos... Los científicos plantean la hipótesis de que actuar sobre la expansión de repeticiones GAA, puede evitar la formación de complejos y aumentar la producción de frataxina.

En un trabajo anterior utilizando células derivadas de pacientes, descubrieron que dos tipos de moléculas sintéticas, conocidas como ARN dúplex anti-GAA, y oligonucleótidos antisentido (ASO), aumentaban los niveles de proteína frataxina.

En este estudio: "Activating frataxin expression by single-stranded siRNAs targeting the GAA repeat expansion" (Activando la expresión de frataxina por ARNip monocatenario dirigido a la expansión de repetición GAA)", que ha sido publicado la revista 'Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters', han exploraron dos tipos adicionales de compuestos por su potencial para aumentar la producción de proteínas.

Uno es ASOs, con alteraciones químicas llamadas engarces de butano y 2-F-ANA para permitir una conformación más flexible, mientras que el otro es ARN monocatenario silenciador (ss-siRNAs), que son moléculas de ARN modificadas para inhibir o silenciar la expresión génica... Estas moléculas de ARN han mostrado resultados positivos en modelos de células de enfermedad humana y de ratón.

Los resultados mostraron que los ASO modificados tenían baja potencia, lo que sugiere que una conformación más flexible afecta a la actividad... Sin embargo, los ss-siRNAs mostraron alta potencia. Estas moléculas se analizaron luego en células derivadas de pacientes de Ataxia de Friedreich, así como en células no mutadas, o que tenían una copia del gen FXN mutada y otra normal (heterocigóticas), para explorar si los ss-siRNAs son capaces de aumentar la expresión génica.

Los datos revelaron que el ARN mensajero que contiene la información para producir frataxina, y los niveles de proteína fueron más bajos en las células derivadas de pacientes, y dos o tres veces más altos en células no mutadas y en células heterocigóticas.

Los investigadores luego encontraron que los ss-siRNAs podían aumentar la expresión del gen FXN a niveles normales en las células derivadas de pacientes, pero no aumentaban los niveles de proteína de mRNA y frataxina en líneas celulares que no eran de Ataxia de Friedreich.

Estos hallazgos indican que los ss-siRNAs no inducen la producción de frataxina más allá de los niveles normales en las células sanas, pero sí restauran los niveles de proteína en las células de los pacientes... Debido a que estudios previos mostraron que hacer frataxina en exceso en modelos celulares, puede causar estrés oxidativo y muerte celular, la regulación cuidadosa de la expresión génica mediante ss-siRNAs puede ser importante, anotaron los investigadores.

Según el estudio, "ss-siRNAs proporciona una opción adicional para el desarrollo de terapias de ácido nucleico para tratar la Ataxia de Friedreich".

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/07/26/synthetic-molecules-normalize-frataxin-levels-fa-patient-cells-study/

******************

En pacientes de Ataxia de Friedreich hay atrofia a lo largo de la columna vertebral y en áreas cerebrales específicas vinculadas, según informes de un estudio

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Jose Marques Lopes ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

17 de julio de 2018.

Los pacientes con Ataxia de Friedreich tienen cordones espinales más pequeños y evidencia de atrofia en áreas específicas del cerebro, diferencias que, en su grado, pueden ayudar a predecir el declive clínico, informa un estudio alemán... El estudio: "Structural characteristics of the central nervous system in Friedreich ataxia: an in vivo spinal cord and brain MRI study" (Características estructurales del sistema nervioso central en la ataxia de Friedreich: un estudio in vivo de la médula espinal y el cerebro), ha sido publicado en 'Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry'.

Investigaciones previas utilizando imágenes de resonancia magnética, encontraron que la atrofia de la médula espinal se correlaciona con la discapacidad en la Ataxia de Friedreich. Sin embargo, estos estudios de alteraciones espinales, se centraron en áreas cervicales superiores, y no en la médula espinal completa.

Investigadores de varias instituciones alemanas han estudiado en pacientes con Ataxia de Friedreich tanto la médula espinal cervical, como la torácica... Mientras la columna cervical contiene las primeras siete vértebras, principalmente ubicadas en el cuello, la columna torácica se compone de 12 vértebras, y se encuentra en la parte media de la espalda, donde sostiene la caja torácica, protegiendo al corazón y a los pulmones.

Además de estas mediciones espinales, también hicieron resonancias magnéticas del cerebro... La degeneración del cerebelo, que coordina el equilibrio y el movimiento, y la estructura anormal en otras áreas del cerebro son conocidas en la Ataxia de Friedreich... En general, el equipo de investigación evaluó si las alteraciones espinales y cerebrales podían predecir la gravedad de la enfermedad. Para ello, compararon 21 pacientes (edad media 35 años... 10 varones) con 22 controles sanos, emparejándolos por edad y sexo... También compararon 14 pacientes con deterioro severo de la marcha, con siete que estaban menos avanzados.

Además de la resonancia magnética de la médula espinal y del cerebro, se usaron escalas apropiadas para evaluar la enfermedad: falta de coordinación en los movimientos voluntarios, y otros signos no atáxicos, como espasticidad y temblor en reposo... la capacidad de los pacientes para llevar a cabo actividades de la vida diaria... También se realizaron exámenes de habilidades motoras, del habla, y de otros tipos, utilizando las pruebas cronometradas del Índice Funcional de Ataxia Espinocerebelosa (SCAFI).

Los resultados revelaron que, en comparación con los controles, estaba atrofiada toda la médula espinal de los pacientes con Ataxia de Friedreich, particularmente el área de la sección transversal y del cordón cervical. El cordón torácico, y, en menor medida, el cordón cervical, también mostraron aplanamiento o compresión, pronunciados... Los datos mostraron además que los pacientes con dificultades severas de la marcha tenían un área y un volumen de la sección transversal torácica menor que quienes tenían menos deterioro.

En términos de volumen cerebral, la atrofia más pronunciada se encontró en áreas del llamado bulbo raquídeo, parte inferior del tronco encefálico, responsable de funciones involuntarias como la respiración o la presión arterial... la protuberancia, también involucrada en funciones involuntarias, así como en expresiones faciales... y el mesencéfalo, que regula los procesos que incluyen control motor, audición, visión, y sueño... Los investigadores también observaron volúmenes reducidos en el cerebelo y el diencéfalo, que está rodeado por los hemisferios cerebrales e incluye el tálamo y el hipotálamo.

Los análisis posteriores mostraron que la contracción (volumen reducido: atrofia) en las áreas cervical y torácica de la médula espinal se asoció con la genética, la edad de inicio, la duración de la enfermedad, y los puntajes clínicos... El volumen más pobre en el tallo cerebral inferior y el área cerebelosa se correlacionó con el deterioro clínico.

"Este estudio demuestra distintos cambios morfométricos a lo largo del sistema nervioso central en la Ataxia de Friedreich", escribieron los científicos. "Se encontraron diferencias pronunciadas entre los pacientes y los controles en la médula espinal, seguidos por el tronco del encéfalo, el cerebelo, y el diencéfalo... Tanto la médula espinal como las medidas cerebrales predijeron el deterioro clínico".

La combinación de medidas de "reducción del tamaño (atrofia) del cerebro y la médula espinal puede producir una mejor predicción de la progresión de la enfermedad", agregaron los investigadores, señalando que tales marcadores clínicos de cambios relevantes a lo largo del tiempo, pueden ser de particular importancia para la investigación clínica de la Ataxia de Friedreich.

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/07/17/atrophy-in-spinal-cord-and-specific-brain-areas-predict-clinical-decline-in-friedreichs-ataxia-study-reports/

********************

Según un estudio, la ataxia de Friedreich tiene una menor prevalencia en el sur de Brasil que en Europa

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Iqra Mumal ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

28 de junio de 2018.

Los afectados por Ataxia de Friedreich en el sur de Brasil muestran síntomas clínicos similares a los pacientes en Europa, aunque la enfermedad tiene una prevalencia mucho menor en Brasil, según los investigadores.

El estudio: “Friedreich Ataxia: Diagnostic Yield and Minimal Frequency in South Brazil" (Ataxia de Friedreich: diagnóstico y frecuencia mínima en el sur de Brasil), ha sido publicado en la revista 'The Cerebellum'.

La Ataxia de Friedreich es una enfermedad genética causada por mutaciones en el gen FXN, generalmente debida a repeticiones de secuencia GAA en el ADN... Los síntomas característicos comienzan antes del inicio de la pubertad, incluyendo ataxia (falta de coordinación en los movimientos musculares voluntarios), arreflexia (reflejos ausentes), y signo de Babinski (un reflejo normal que tiene lugar después de acariciar la planta del pie).

La prevalencia de la Ataxia de Friedreich puede oscilar entre 1 de cada 50.000, y 0,13 de cada 100.000 en poblaciones de Europa o en personas con ascendencia europea. Pero en países de Asia o de América Latina, la prevalencia es mucho menor. De hecho, la prevalencia estimada en Cuba es solamente de 0,045 de cada 100.000.

Hasta el momento, no ha habido informes publicados estimando la frecuencia de la Ataxia de Friedreich en Brasil... Los investigadores han realizado un estudio para determinar la prevalencia de la enfermedad en Rio Grande do Sul, sur de Brasil. Los investigadores se propusieron informar sobre los hallazgos clínicos, así como estimar la prevalencia mínima del desorden genético en esta región.

Se identificaron posibles afectados que fueron evaluados, mediante análisis molecular, en el Hospital de Clínicas de Porto Alegre... y luego se describieron y compararon las manifestaciones clínicas y los síntomas de los pacientes.

Desde 1997, se sospechaba de 156 casos de Ataxia de Friedreich, que fueron sometidos a análisis genét1icos (repeticiones GAA en el gen FXN). Entre este grupo, sólo 27 fueron genéticamente confirmados... Los pacientes en este estudio tenían una proporción similar de todos los síntomas, incluidos los reflejos clásicos, de inicio tardío, y retenidos, en comparación con los descritos en otros estudios... Finalmente, la prevalencia mínima de la enfermedad se estimó en 0,20 por cada 100.000 habitantes.

"Verificamos que los pacientes mostraban las características clínicas habituales descritas para el desorden, pero con una prevalencia más baja que la informada en Europa", escribieron los investigadores... Explicaron que las diferentes prevalencias son probablemente debidas al hecho de que la expansión GAA es portada principalmente por individuos de ascendencia europea... Pero agregaron que se requieren estudios adicionales "sobre los orígenes ancestrales del FXN [copias de genes] en el sur de Brasil para aclarar las razones de estas diferencias. Esos estudios probablemente ayudarán a confirmar la baja frecuencia de la Ataxia de Friedreich en la región". *****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/06/28/prevalence-friedreichs-ataxia-lower-south-brazil-compared-to-europe/

********************

Los pacientes de Ataxia de Friedreich tienen alterada la conexión entre regiones cerebrales, según un estudio

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Ana Pena ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

26 de junio de 2018.

Los pacientes de Ataxia de Friedreich tienen alteraciones de conexión entre diferentes regiones del cerebro, lo cual muy probablemente esté asociado con los síntomas neurológicos de la enfermedad.

El estudio titulado: "Cognitive and functional connectivity alterations in Friedreich’s ataxia", (Alteraciones de conectividad cognitiva y funcional en la ataxia de Friedreich), ha sido publicado en la revista 'Annals of Clinical and Translational Neurology'.

Además de la discapacidad neurológica progresiva, los afectados por la enfermedad pueden desarrollar un deterioro leve de otras funciones neuropsicológicas, incluido el reconocimiento de emociones, el reconocimiento visual y espacial, la velocidad de procesamiento de la información, y la memoria... Algunos estudios analizando los cerebros de pacientes usando exámenes MRI, sugieren que estos síntomas pueden deberse a la presencia de déficits en la conexión entre diferentes áreas del cerebro. Sin embargo, estos estudios se realizaron mientras los pacientes realizaban una tarea motora o de comportamiento.

En este estudio, los científicos querían ver cómo se comporta el cerebro de los afectados cuando éstos están en reposo, para correlacionar las observaciones con problemas neurológicos.

Usando una técnica de imagen llamada imagen de resonancia magnética funcional (fMRI), los investigadores examinaron la actividad neuronal mientras los afectados no realizaban ninguna tarea en particular... El objetivo era determinar la conexión entre la actividad de distintas regiones cerebrales durante el estado de reposo del afectado, una propiedad conocida como 'conectividad funcional'.

El estudio incluyó a 24 pacientes con Ataxia de Friedreich y 24 controles sanos, con una edad promedio de 31 años... Todos los pacientes fueron sometidos a una evaluación clínica exhaustiva de los síntomas neuropsicológicos, incluida una batería de exámenes evaluando el habla, las funciones ejecutivas, la memoria, y la percepción visual.

El cerebro de cada participante en el estudio fue escaneado mediante resonancia magnética funcional, centrándose en las áreas cerebrales potencialmente relacionadas con las funciones comprometidas de los pacientes, es decir, las múltiples subregiones de la corteza cerebral... La evaluación se realizó mientras los pacientes estaban acostados en una posición relajada.

Los pacientes con Ataxia de Friedreich tuvieron un peor desempeño en varias actividades neuropsicológicas en comparación con los controles sanos, incluidas la función cognitiva global, la memoria espacial, la percepción visual, la atención, y las tareas de motivación... Sin embargo, la capacidad de pensamiento, la inteligencia, y la memoria de trabajo, no fueron significativamente diferentes a las de los adultos sanos.

Las imágenes de resonancia magnética cerebral revelaron que los pacientes tenían alteraciones significativas en la interacción entre áreas del cerebro. En términos de actividad neuronal, algunas regiones en la corteza cerebral interactuaron menos, mientras que otras interactuaron más, en comparación con las personas sanas... La reducción en la conexión entre las subregiones de la corteza está en línea con las alteraciones conocidas en la diafonía entre la corteza y el cerebelo, una región que controla el movimiento, habla, y atención, en estos pacientes, según los investigadores... Por el contrario, una mayor conectividad entre otras áreas de la corteza cerebral posiblemente refleja un evento compensatorio natural que tiene lugar en el cerebro de los pacientes, para contrarrestar los déficits neuronales.

Los investigadores concluyeron que estos resultados "junto con los hallazgos clínicos y pruebas neurofuncionales, pueden arrojar nueva luz sobre la dinámica de la plasticidad cerebral en la Ataxia de Friedreich".

*****

Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/06/26/friedreichs-ataxia-patients-have-altered-connectivity-between-brain-regions-study-shows/

********************

Comprender la reciente publicación sobre los efectos de la terapia génica AAV en un nuevo modelo de ratón

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Jane Larkindale ... para "FARA (Friedreich's Ataxia Research Alliance)" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

21 de junio de 2018.

Este mes, el laboratorio de la Dra. Helene Puccio, en el INSERM, Francia, ha publicado un nuevo documento con algunos resultados muy interesantes mostrando los efectos de una terapia génica AAV (virus adenoasociado) en un nuevo modelo de ratón de Ataxia de Friedreich. Este trabajo da mucha esperanza para la terapia genética. ¿Es éste un tratamiento para la enfermedad? Desafortunadamente aún no.

Dra. Helene Puccio

Resultados prometedores:

El modelo de ratón está diseñado para que la frataxina pueda apagarse en células específicas del sistema nervioso vulnerables en la Ataxia de Friedreich. El laboratorio demostró que una vez que la frataxina es eliminada de estas células, los ratones desarrollan síntomas neurológicos graves, similares a los de la enfermedad en humanos, aunque más severos, ya que en este caso no hay frataxina presente.

Estos efectos podrían prevenirse insertando un gen de frataxina humana mediante terapia génica AAV... Si la terapia génica era aplicada después de que los ratones hubiesen desarrollado síntomas, los ratones aún mostraron una gran mejoría, lo cual sugiere que al menos algunos síntomas de la enfermedad pueden ser reversibles en el ratón, si se puede producir frataxina en las células donde se necesita. Este es un trabajo muy prometedor, con muchos aprendizajes que serán cruciales para avanzar en terapias genéticas para la Ataxia de Friedreich.

Los ratones no son pacientes:

Estos experimentos se realizaron en ratones, que no son modelos perfectos para pacientes humanos. Los ratones muestran síntomas similares a los pacientes humanos, que se pueden revertir con la terapia génica. ¡Esto es muy alentador para la búsqueda de tratamientos! Sin embargo, el modelo de ratón difiere de los pacientes humanos de muchas formas, por lo que, si bien ésta es una indicación muy positiva, el resultado no necesariamente se traducirá directamente a las personas, y hay muchos pasos por seguir. Primero debemos probar animales cuyo tamaño y fisiología estén más cerca de los humanos.

Encontrar una dosis eficaz y segura:

Tenemos que determinar qué dosis necesitamos: ¿cuánta terapia será eficaz y segura en los humanos? No se puede extrapolar esto directamente de ratones por tamaño, por lo que debe buscar en ratones, ratas, y posiblemente otros animales, para averiguar qué dosis podría ser eficaz... Ya que (por ahora) las terapias génicas sólo se pueden administrar una vez a un paciente dado, es importante comprender cuánto ha de administrarse antes de tratarle.

Al mismo tiempo, ha de hacerse gran cantidad de estudios sobre la seguridad del tratamiento.

Se ha ser capaces de administrar el tratamiento a los órganos importantes en humanos: los ratones son mucho más pequeños y las terapias génicas entran mucho más fácilmente que en las personas y se distribuyen en diferentes tejidos que en humanos. Entonces, tenemos que encontrar la forma de administrar, en seres humanos, la terapia a los lugares donde se necesita: cerebro, médula espinal, corazón, etc.

Ensayos clínicos:

Las agencias reguladoras de todo el mundo se aseguran de que las terapias que se administren a seres humanos se fabriquen según ciertos estándares, para asegurarse de obtener una versión pura de la terapia en cuestión, que no contenga ningún compuesto dañino, conteniendo una cantidad concreta del agente que lo hace eficaz (en este caso, el vector AAV que contiene frataxina), para que se sepa realmente qué dosis se está administrando a las personas. Esto es esencial tanto para garantizar que el tratamiento experimental sea seguro, como para garantizar que el paciente reciba el tratamiento adecuado.

Estas agencias (FDA, Food and Drug Administration', de USA... y, EMA 'Autoridad Europea de Medicamentos', revisan los datos de seguridad, dosificación, fabricación, y eficacia. Si creen que la terapia propuesta es segura y puede ser eficaz, autorizarán la prueba de la terapia en pacientes humanos en ensayos clínicos.

Después de pruebas significativas en pacientes, si la terapia parece tener un beneficio mayor que los riesgos, o efectos secundarios, la nueva terapia puede ser aprobada, y recetada por los médicos.

En conclusión:

La terapia génica en la Ataxia de Friedreich es un área muy prometedora en este momento, con varios grupos de investigación trabajando en terapias similares, pero sutilmente diferentes. Todos usan distintos métodos de administración y varían en la terapia genética precisa a usar. Todos apuntan a introducir frataxina, pero cada uno tiene su propia construcción que puede dar lugar a diferentes niveles de expresión de frataxina en diferentes tejidos y, por lo tanto, podría afectar a diferentes síntomas la enfermedad, en distintos grados. Ninguno de estos equipos ha llegado aún a pruebas en humanos, pero se espera que el primero llegue pronto a la clínica.

Al menos, tres compañías, así como varios grupos académicos, están trabajando para hacer avanzar estas terapias para la Ataxia de Friedreich. Muchos de estos grupos trabajan juntos: por ejemplo, la Dra. Puccio reconoce su papel como asesora de 'Voyager Therapeutics'.

Este trabajo del laboratorio de la Dr. Puccio, es increíblemente alentador, y enseña mucho sobre qué debe buscarse en el desarrollo de estas terapias, cómo pueden funcionar, y cómo optimizarlas para que sean tan eficaces y seguras como sea posible.

El nuevo modelo de ratón en sí mismo es una herramienta muy útil para explorar preguntas críticas sobre el desarrollo de estas terapias de genes, así como otras terapias. Este documento es un gran paso adelante para el campo y ayudará a la investigación en terapia génica a avanzar, pero todavía hay trabajo por hacer antes de que la terapia esté disponible.

Fuente, en inglés: http://www.curefa.org/scientific-news/funded-research/understanding-aav-gene-therapy

********************