Mecanismo detrás de la enfermedad de ataxia rara encontrado por científicos del NIEHS

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Por Robin Arnette ... para "factor.niehs.nih.gov" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

Los afectados por un trastorno raro, conocido como ataxia con apraxia oculomotora 1(AOA1), tiene problemas para coordinar los movimientos corporales, y dificultad para caminar. Tampoco pueden mover los ojos de un lado para otro, y deben usar su visión periférica para ver, girando la cabeza... No existe un tratamiento específico para esta afección debilitante, aunque investigadores de NIEHS ahora han informado del mecanismo que subyace detrás de esta enfermedad.

El Dr. Scott Williams es subdirector del Laboratorio de Integridad Genética  Biología Estructural del NIEHS y jefe del Grupo de Biología Estructural Celular. (Foto cortesía de Steve McCaw)

Los resultados, publicados el 22 de junio de 2018 en la revista de la Organización Europea de Biología Molecular (EMBO), son una continuación de su investigación sobre la aprataxina, artículo editado en la revista 'Nature'.

El equipo dirigido por el investigador del NIEHS Scott Williams, y su colega Percy Tumbale, han demostrado cómo la proteína aprataxina reconoce el daño, o las lesiones del ADN, y cómo se inactiva la aprataxina en los afectados por AOA1.

Usando estudios bioquímicos y estructurales, encontraron que en AOA1, las mutaciones de la aprataxina afectan a la estabilidad de la proteína, como a las proteínas de reparación ligadas al ADN, y a la velocidad de la reacción química conocida como catálisis... El equipo también descubrió una mutación dominante que afecta a la reacción enzimática que normalmente revierte los daños al ADN.

"Si la aprataxina está inactiva y no está haciendo su trabajo, tendrá un impacto en la función de reparación del ADN en las células, y causará AOA1", según Tumbale. "Nuestra caracterización de los mutantes AOA1 puede ayudar a explicar por qué existe una gama de síntomas en estos pacientes, desde el inicio temprano hasta el inicio tardío", añadió.

Cuña para reparar el daño:

Williams dijo que, cuando la aprataxina funciona correctamente, usa un proceso de corte en cuña para reconocer el daño en el ADN y crear un pliegue en él. Como un carpintero que usa una cuña triangular para abrir una pieza de madera, la aprataxina se adhiere al daño del ADN, lo tuerce 90 grados, y luego corta la lesión... "El daño del ADN implica lesiones voluminosas que se desarrollan en los extremos del ADN", según Williams. "El mecanismo de acuñamiento permite a la aprataxina exponer los extremos de ADN dañados, y hacer posible que otras proteínas de reparación del ADN tengan acceso con tales fines".

Viviendo con AOA1:

Cuando la aprataxina no funciona adecuadamente, da lugar a AOA1, un trastorno poco frecuente que afecta a una de cada 100.000 personas. Williams y Tumbale dijeron que, a medida que los afectados envejecen, experimentarán una degeneración del área del cerebro, conocida como cerebelo, lo cual es una característica de muchos otros otros trastornos de reparación del ADN.

La Dra. Percy Tumbale es becaria del 'Intramural Research Training Award (IRTA)' en el equipo de Williams. (Foto cortesía de Steve McCaw)

Tumbale, que recibió una beca de investigación de la 'National Ataxia Foundation (NAF)' ha tenido la suerte de poder asistir a algunas de las reuniones de la organización... Afirma que conocer a los pacientes de AOA1 y a sus familias, ha cambiado su perspectiva: Se ha dado cuenta de que en lo que estaba trabajando podría llevar a cambios positivos en sus vidas... "Realmente aprecian que alguien esté tratando de entender su enfermedad, y eso me motiva a trabajar más", dijo Tumbale... "Afortunadamente, estos hallazgos llevarán a un tratamiento para ayudarlos algún día", añadió.

Fuente, en inglés: https://factor.niehs.nih.gov/2018/8/feature/feature-2-mechanism/index.htm

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