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miércoles, 18 de octubre de 2017

# IARC2017 - Posibles biomarcadores de Ataxia de Friedreich vistos en daños sensoriales precoces relacionados con el grado de mutación

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

29 de septiembre de 2017.


Los problemas en los sistemas somatosensoriales (nerviosos sensoriales) y auditivos de pacientes con Ataxia de Friedreich son biomarcadores potenciales de daño sensorial precoz, según un pequeño estudio.

La investigación: "Cortical responses and change detection to auditory and somatosensory stimuli in Friedreich ataxia" (Respuestas corticales y detección de cambios a estímulos auditivos y somatosensoriales en Ataxia de Friedreich), ha sido presentada por Gilles Naeije, del Servicio de Neurología del ULB-Hôpital Erasme, Bélgica, en la Conferencia Internacional de Investigación sobre Ataxia, llevada a cabo en Pisa, Italia.

La disfunción y degeneración en el cerebelo (parte del cerebro que coordina el equilibrio y movimiento) y en las neuronas propioceptivas (neuronas de la columna posterior) son dos características distintivas de la Ataxia de Friedreich... Como tal, la evaluación del grado de degeneración, así como su sincronización, pueden ayudar a los científicos a desarrollar terapias dirigidas, e identificar marcadores que reflejen el estado de la enfermedad, la progresión, y la respuesta a los tratamientos.

Una forma de medir las respuestas electrofisiológicas del sistema nervioso a diferentes estímulos, es mediante la realización de lo que se conoce como potenciales evocados (EPs) o pruebas de respuestas evocadas... Dos EPs, de uso frecuente, miden las deficiencias del sistema nervioso auditivo o del sistema somatosensorial: parte del sistema sensorial que nos informa sobre los objetos en nuestro entorno externo, mediante percepción consciente del tacto, presión, dolor, temperatura, posición, movimiento, y vibración... Estas sensaciones son evaluadas por potenciales evocados auditivos del tronco encefálico (BAEP) para el sistema nervioso auditivo, o por potenciales evocados somatosensoriales de corta latencia (SSEPs) para el sistema somatosensorial.

En estudios previos, los investigadores que habían utilizado EPs, propusieron que las deficiencias de la Ataxia de Friedreich en los SSEPs se correlacionaban con las repeticiones GAA (mutación genética causante de la enfermedad), pero no cambiaban con la progresión de la misma... Las deficiencias en los BAEPs, en cambio, se correlacionaron con la duración de la enfermedad... Estos resultados sugieren "un déficit precoz y estable en el procesamiento somatosensorial y una participación progresiva del sistema auditivo", escribieron los investigadores... "Sin embargo, una limitación de los estudios SSEP es la pérdida completa de estas respuestas en la mayoría de los pacientes afectados, incluso a una edad temprana", agregaron.

Los investigadores utilizaron magnetoencefalografía (MEG), una técnica no invasiva para investigar la actividad cerebral, estudiando las respuestas de los pacientes a los estímulos somatosensoriales y auditivos... Eligieron MEG, porque "podía permitir detectar respuestas incluso cuando los EPs tradicionales no pueden medirlas, y agregar resolución temporal y espacial al análisis", escribieron.

El estudio se realizó con 16 pacientes de Ataxia de Friedreich, con una media de edad de 30 años, y un número igual de controles sanos... El MEG, en todo el cuero cabelludo, se realizó mientras los participantes recibieron estímulos específicos... Los resultados mostraron que el MEG era capaz de detectar respuestas neurológicas a los estímulos táctiles en todos los pacientes, incluso cuando los SSEPs estaban ausentes... Las respuestas somatosensoriales de los pacientes se retrasaron y se redujeron en amplitud, mientras que las respuestas auditivas no se alteraron en amplitud, pero mostraron mayor latencia.

"En ambos casos, el deterioro aparentemente no está relacionado con la progresión de la enfermedad, y solamente se correlaciona con la gravedad de la mutación [repeticiones GAA], lo cual indica que estos parámetros son biomarcadores del daño sensorial precoz", concluyó el estudio.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/29/iarc2017-early-friedreichs-ataxia-biomarkers-seen-in-early-sensory-damage-linked-to-mutations-degree/

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martes, 17 de octubre de 2017

# IARC2017 - Nuevas técnicas de secuenciación de genes pueden conducir a un diagnóstico más rápido, y mejores terapias

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

27 de septiembre de 2017.


Los recientes avances en técnicas de secuenciación de próxima generación están ayudando a revolucionar las pruebas genéticas: terminando potencialmente con la "odisea del diagnóstico" por la que antes pasaban los pacientes de ataxia, según dijeron los investigadores de Alemania en la presentación inaugural de la Conferencia Internacional de Investigación sobre Ataxia, IARC2017, celebrada en Pisa, Italia.

No obstante, con tales avances, surgen nuevas cuestiones y retos, dijo Matthis Synofzik, del 'Hertie-Institute for Clinical Brain Research', de Tübingen, en su ponencia. Fue parte de la primera sesión: "Base Molecular de la Enfermedad", en IARC 2017... La ponencia se tituló: "The rapid progress in next-generation genetics of ataxias: insights, challenges, and next speds" (El rápido progreso en la genética de próxima generación de ataxias: ideas, retos, y próximos pasos).

Las técnicas de secuenciación de próxima generación (NGS) analizan la información codificada en el genoma de la persona con un rendimiento, escalabilidad, y rapidez, sin precedentes... Cuando los investigadores comenzaron a aplicar la ténica NGS al campo de las enfermedades hereditarias -incluyendo la Ataxia de Friedreich, y otras ataxias- encontraron que la incidencia de algunas enfermedades, como las ataxias recesivas, difiere de lo que se había detectado usando métodos más antiguos.

La Ataxia de Friedreich es la ataxia recesiva hereditaria más común (recesiva significa que para padecer la enfermedad se necesita dos copias del gen anormal, una heredada de cada uno de los padres).

También, con las técnicas NGS han sido identificados varios nuevos genes relacionados con ataxias, lo que permite un hallazgo molecular dentro de la ataxia en pacientes previamente no diagnosticados... Reconocer y clasificar la prevalencia de ataxias, puede ayudar a impulsar la investigación y financiación de nuevos enfoques para tratamientos.

Utilizando técnicas NGS, los investigadores también vieron no sólo de genes y características de la enfermedad -establecido en un sistema de clasificación basado en el diagnóstico clínico-, sino también mecanismos de la enfermedad y procesos celulares. Esto sugiere que las clasificaciones actuales pueden necesitar ser reemplazadas por otras más dinámicas, teniendo en cuenta la superposición de genes y características entre las diferentes ataxias

"La técnica NGS, en lugar de examinar un único gen para diagnosticar, debe ser la primera herramienta de diagnóstico", dijo Synofzik en su ponencia... "Los límites de estas enfermedades [ataxias] se están disolviendo ... Tenemos que ir más allá de la clasificación clínica tradicional, y entrar en una clasificación molecular"...También cree que las observaciones guiadas por la técnica NGS podrían traducirse en un enfoque terapéutico compartido, centrado en mecanismos subyacentes que son similares en varias ataxias.

Un reto importante revelado por la técnica NGS, según Synofzik, es la identificación de variaciones genómicas relevantes en pacientes con diferentes tipos de ataxias. Estas variantes siguen siendo poco caracterizadas, y la comprensión de cómo afectan la enfermedad es crucial... La técnica NGS, de hecho, puede permitir que los errores genómicos -mutaciones- sean identificados en una escala sin precedentes, y posiblemente para ser vistos como características de la enfermedad subyacente en que se encuentran diferentes pacientes ataxia.

Sin embargo, Synofzik hizo hincapié en que varias ataxias siguen sin resolverse... Presentó un informe de 182 casos de ataxia de inicio temprano en los que, dijo, "el 70 por ciento permanecía sin resolver, incluso después de la secuenciación con NGS".

Synofzik sugirió que el campo de la ataxia establezca un "Ataxia Exome Consortium", similar al que ya existe en Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica (ELA). En estos consorcios, los investigadores trabajan juntos para recopilar datos de secuenciación de una amplia variedad de proyectos a gran escala y para poner esos datos a disposición de la comunidad científica en general.. La creación de plataformas de intercambio a gran escala, como la plataforma GENESIS , podría aprovechar al máximo los datos generados a través de la secuenciación con NGS.

"La estratificación genética de los pacientes con ataxia permitida por la técnica NGS es de hecho la principal cabeza de puente para identificar los mecanismos especiales de la vía causal y preparar tratamientos moleculares dirigidos a las ataxias", escribieron Synofzik, y colegas, en su estudio... "Los consorcios multicéntricos ... ahora han comenzado a crear una cadena de traslación sistemática, facilitando todos los pasos traslacionales cruciales de la NGS a los ensayos preclínicos estandarizados, a ... las cohortes transnacionales preparadas para ensayo en las ataxias genéticas".

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/27/iarc2017-new-gene-sequencing-techniques-may-lead-to-faster-diagnosis-better-treatments-for-ataxias/

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lunes, 16 de octubre de 2017

# IARC2017 - Las pruebas de esfuerzo pueden ser válidas como parte de los estudios en Ataxia de Friedreich, si se usa equipo adaptable

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).


29 de septiembre de 2017.

Los ensayos clínicos para evaluar cambios en las habilidades motoras de los pacientes con Ataxia de Friedreich pueden y deben incluir pruebas físicas, específicamente, la llamada prueba de esfuerzo, realizada en equipo adaptado, según un nuevo estudio.

El estudio fue presentado por Kimberly Lin, del Hospital Infantil de Filadelfia y la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. En la presentación: "Exercise stress testing on adaptive equipment is feasible and reliable in Friedrich Ataxia" (Las pruebas de esfuerzo en equipo adaptable son factibles y confiables en Friedrich Ataxia) fue expuesta en la Conferencia Internacional sobre Investigación en Ataxia, IARC2017, llevada a cabo en Pisa, Italia.

El desarrollo de tratamientos para la Ataxia de Friedreich requiere que los investigadores midan eficazmente los cambios de relevancia clínica en los términos de las funciones neurológica y cardíaca de los pacientes... Las funciones motoras, por ejemplo, se han medido con equipos tradicionales de ejercicio, pero tales formas de medir son inadecuadas para personas con problemas significativos de marcha y equilibrio.

Kimberly Lin, y su equipo, analizaron la eficacia y fiabilidad del rendimiento de la prueba de esfuerzo con un equipo adaptable a pacientes con Ataxia de Friedreich... "Existe un precedente para el uso de parámetros para pruebas de esfuerzo físico como medida de resultado en ensayos clínicos para otros procesos de enfermedad", dijo Lin en su presentación. "Un cambio en el rendimiento de la prueba de esfuerzo, puede reflejar de manera factible el efecto de una intervención en el funcionamiento neurológico, cardíaco, y/o global".

Este estudio reclutó pacientes con diagnóstico de Ataxia de Friedreich, confirmado genéticamente, los cuales, posteriormente, fueron sometidos a ejercicios, escaladados, dirigidos a la actividad cardiopulmonar... Las pruebas se realizaron en un cicloergómetro (máquina ciclostática -bicicleta fija-) al inicio... de nuevo a las dos semanas... cuatro semanas... y un año después.

Se aconsejó a los pacientes que pedalearan a una velocidad constante, durante la cual los investigadores midieron parámetros como la tasa de trabajo máxima, el consumo de oxígeno, el pulso, y el umbral anaeróbico, un predictor confiable y potente del rendimiento en el ejercicio aeróbico.

En total, el estudio incluyó a 23 pacientes con Ataxia de Friedreich, con una edad promedio de 19 años.... De este número, el 91 por ciento (21 pacientes) completaron la prueba de esfuerzo máximo: lo que significa que alcanzaron la frecuencia cardíaca, el nivel de ejercicio, o el límite de tiempo establecido para cada paciente... Solamente dos pacientes no pudieron mantener un pedaleo constante, y no pudieron alcanzar los objetivos máximos en los intentos de ninguno de los dos tipos de equipos de ejercicio utilizados.

"La fiabilidad de prueba de rendimiento del ejercicio en la Ataxia de Friedreich parece consistente: con muchos parámetros tradicionales, utilizando, recostados, la ergometría de la piernas, y parámetros de esfuerzo máximo cuando se usa ergometría de brazos", según Kimberly Lin... "Muchos pacientes (aunque no todos) pueden completar una prueba de esfuerzo físico en equipos adaptables con resultados muy reproducibles", agregó.

Sobre la base de los resultados, Kimberly Lin concluyó que "la prueba de esfuerzo físico en equipo adaptable es prometedora como medida de resultados confiables para ensayos clínicos"... Se deben explorar más la correlación entre los puntajes específicos y el rendimiento del ejercicio, para "completar y describir [un] historial natural de un año de rendimiento de la prueba de esfuerzo", e investigar más a fondo "los modificadores moleculares de ejercicio de rendimiento en la enfermedad".

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/29/iarc2017-exercise-stress-testing-on-adaptive-equipment-is-feasible-and-reliable-in-friedreich-ataxia/

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domingo, 15 de octubre de 2017

# IARC2017 - Dispositivo de escucha ayuda a los pacientes SCA a oir y comunicarse mejor en pequeños estudios

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

29 de septiembre de 2017.


Pacientes con diferentes tipos de ataxias espinocerebelares mostraron una mejoría significativa en su capacidad de oír y percibir sonidos complejos, esenciales para participar en conversaciones cotidianas, llevando un dispositivo de escucha inalámbrico, ha mostrado un pequeño estudio.

Los datos fueron presentados por Kay Uus, con la Universidad de Manchester. La presentación titulada: "Auditory dysfunction and its remediation in individuals with spinocerebellar ataxia", (Disfunción auditiva y su remediación en individuos con ataxia espinocerebelosa), fue presenta en la Conferencia Internacional sobre Investigación en Ataxia, IARC2017, desarrollada en Pisa, Italia.

El estudio fue apoyado por 'Ataxia UK' (Reino Unido), un grupo de defensa de pacientes, y organizador de la conferencia IARC2017.

Las ataxias espinocerebelares (SCA) son un grupo heterogéneo de trastornos neurológicos caracterizados por cambios degenerativos en el cerebelo (parte del cerebro que controla el movimiento) y en las neuronas de la médula espinal. Hay muchos tipos diferentes de SCA, y se identifican de acuerdo con el gen mutado (alterado) responsable de la enfermedad.

En la presentación, Kay Uus explicó las consecuencias auditivas de tres tipos específicos de ataxias espinocerebelosas: SCA1, SCA2, y SCA6... e informó sobre el potencial para aliviar tales dificultades auditivas cotidianas, así como para facilitar la comunicación, si los afectados llevaban un dispositivo de escucha de micrófono remoto... Sin embargo, señaló, "el umbral de detección de sonido no es un problema para los pacientes, pero ésta es la principal prueba en los ensayos clínicos", haciendo hincapié en que este test "sólo es una parte muy pequeña del total".

El estudio incluyó a 14 adultos (siete con SCA1, dos con SCA2, y cinco con SCA6), de 44 a 76 años de edad, que fueron sometidos a una evaluación integral de sus capacidades auditivas, incluyendo los mecanismos auditivos periféricos (detección de sonido, mecánica coclear) actividad neuronal (respuesta auditiva del tronco cerebral) y audición funcional (percepción del habla monosilábica, discapacidad de comunicación autoinformada)... Las pruebas también se realizaron en 130 controles sanos (con edades de 24 a 76).

Después de la evaluación, cada participante con SCA recibió un dispositivo de escucha ISense FM, un nuevo receptor FM (inalámbrico) especialmente desarrollado para personas con dificultades para entender lo que se dice en situaciones de escucha complejas... El dispositivo ayuda a personas con pérdida auditiva, al reducir el ruido de fondo.

Kay Uus explicó en su presentación que el dispositivo utiliza un "sistema que transmite señales de voz (detectadas por un micrófono usado por el altavoz) a través de ondas de radio a un receptor, a nivel del oído, usado por el oyente"... Los pacientes probaron el dispositivo en casa, durante seis semanas. La mayoría, independientemente del tipo de SCA, entró en la prueba con evidente "disfunción neuronal auditiva y audición de función anormal" ... "Lo que vimos fue que una gran parte de los pacientes tenía problemas para entenderse en un ruido de fondo", dijo, y "la mayoría también lucha con dificultades de comunicación". Discernir el habla en medio de ruido de fondo, estaba gravemente afectado en 12 de los 14 pacientes. Las habilidades diarias para entender estaban deterioradas en la mayoría de los pacientes.... "Diez, de los 14, informaron dificultad extrema para entender una conversación con ruido de fondo. Y 9 de los 14 sentían que sus dificultades auditivas afectaban negativamente a su capacidad de comunicación", escribieron los investigadores.

El sistema de escucha de FM les permitió superar estas dificultades, mejorando "los resultados de manera bastante drástica, en la mayoría de los casos llegando a rangos normales", según Kay Uus... Las puntuaciones de la percepción del habla, usando el dispositivo, alcanzaron rangos normales en 13 de los 14 pacientes... Diez de los 14 también reportaron mejoras significativas en la escucha diaria, mientras que "7 sentía que la comunicación era más fácil" durante el ensayo de seis semanas, añadió... "Lamentablemente, todavía hay quienes no alcanzaron niveles normales", agregó.

En conjunto, los resultados mostraron que la disfunción auditiva es común en pacientes de SCA1, SCA2 y SCA6, y que los dispositivos de escucha de micrófono remoto pueden ser una opción de intervención viable para ellos... "Aunque es un estudio pequeño y preliminar, lo encontramos muy emocionante y prometedor", concluyó Kay Uus.

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Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/29/iarc2017-wireless-fm-listening-device-helps-sca-patients-hear-and-communicate-better-in-small-study/

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sábado, 14 de octubre de 2017

# IARC2017 - Un suplemento de ácidos grasos, Omega-3, puede ayudar a los pacientes con SCA38

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

30 de septiembre de 2017.


Los pacientes con ataxia espinocerebelosa 38 (SCA38) mostraron mejoras en dos escalas diferentes -SARA (Escala de Evaluación y Clasificación de Ataxia), e ICARS (International Cooperative Ataxia Rating Scale)- después de aproximadamente 24 semanas de uso de ácido docosahexaenoico (DHA) como suplemento, según un estudio.

DHA es un ácido graso, omega-3, normalmente abundante en el cerebro, pero se encuentra en niveles gravemente más bajos en pacientes SCA38 como resultado de mutaciones en el gen ELOVL5.

Marta Manes, del Departamento de Ciencias Clínicas y Experimentales de la Universidad de Brescia, Italia, presentó el estudio: "Docosahexaenoic acid (DHA) supplementation as a therapy for Spinocerebellar Ataxia 38 (SCA38)" (El suplemento de ácido docosahexaenoico (DHA) como terapia para la Ataxia Espinocerebelosa 38 (SCA38)), en la Conferencia IARC2017, celebrada en Pisa, Italia.

Las ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes son un grupo altamente heterogéneo de trastornos del movimiento, caracterizados por ataxia de la marcha, habla lenta (disartria), ataxia en las extremidades, o incapacidad para realizar movimientos suaves y coordinados de brazos y piernas... discapacidades generalmente asociadas con atrofia cerebelosa.

La SCA38 es una forma recientemente identificada de ataxia espinocerebelosa, y causada por errores (mutaciones) en el gen de la elongasa de 5 ácidos grasos de muy larga cadena, ELOVL5. Este gen codifica una proteína implicada en la síntesis de ácidos grasos de cadena larga, bloques básicos de construcción de lípidos (grasa) que tienen diferentes funciones dentro de las células, como la construcción de membranas celulares, o la producción de energía.

Los ácidos grasos están formados principalmente por cadenas de átomos de carbono, y pueden clasificarse según su longitud. Los ácidos grasos de larga duración contienen 16, o más, átomos de carbono... Los pacientes con SCA38 tienen niveles significativamente bajos de uno de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga más abundantes en el cerebro -DHA.

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo (NCT03109626), los investigadores evaluaron la seguridad y eficacia de la suplementación con DHA en los síntomas clínicos y características cerebrales de los pacientes con SCA38... En total, fueron inscritos 10 pacientes con SCA38, y el estudio se llevó a cabo durante 16 semanas... Los pacientes luego fueron admitidos a un estudio de mayor extensión, a simple ciego y abierto, durante un período extra de 24 semanas... Se realizaron muestras de sangre y exploraciones cerebrales en la línea de base, y en cada visita, durante el período de tratamiento.

Después de 16 semanas de tratamiento, los pacientes que recibieron DHA mostraron una mejoría clínica significativa, basada en las puntuaciones de la escala SARA, en comparación con los controles con placebo... En los tratamientos prolongados con DHA durante otras 24 semanas (total, 40 semanas) continuaron mejorando significativamente los parámetros de los pacientes: mejores puntuaciones, tanto en la escala SARA, como en la ICARS, junto con una mejora significativa en el metabolismo cerebeloso.

En cuanto a la seguridad, no se informaron eventos adversos... En general, "la suplementación de DHA es un tratamiento seguro y eficaz en la mejora de los síntomas clínicos y el metabolismo cerebelar en pacientes con SCA 38", concluyeron los investigadores.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/30/iarc2017-omega-3-fatty-acid-docosahexaenoic-acid-dha-supplement-may-help-spinocerebellar-ataxia-38-sca38-patients/

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viernes, 13 de octubre de 2017

# IARC2017 - Los pacientes preguntan a los investigadores en ataxia: Intento de tratar la audición, visión, y problemas cotidianos

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Hall Foster ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

30 de septiembre de 2017.


Muchos científicos que trabajan en las terapias de la ataxia se centran en el movimiento, el equilibrio, y los problemas cardiacos, que son las características de estas enfermedades neurológicas... Sin embargo, un panel de cinco pacientes y cuidadores, en la Conferencia IARC2017, pidió a los investigadores que no olvidaran las dificultades de visión, audición, y habla, a las que se enfrentan muchos pacientes de ataxia... Estos impedimentos hacen que les sea difícil comunicarse, aislándolos aún más del mundo que les rodea, y conduciendo a algunos a la depresión, dijeron los panelistas.

Los principales retos de la amplia discusión fueron los de vivir con ataxia... lo que a los pacientes y cuidadores les gustaría tratar... y algunas de las frustraciones que los pacientes sienten cuando participan en ensayos clínicos sobre potenciales terapias... La sesión resultó fascinante, con la audiencia emitiendo calurosos aplausos cuando los panelistas presentaron puntos particularmente conmovedores.

Juliette Dieusaert, directora de L'Association Française de l'Ataxie de Freidreich, dijo que su hijo, Jean, ha tenido problemas para hablar y oír, y "ahora tiene problemas de visión"... Su incapacidad para comunicarse es "difícil para él y difícil para nosotros", dijo Dieusaert. "Todo el mundo quiere una cura" para las ataxias, pero los problemas de audición, visión, y habla, "afectan a diario a la calidad de vida"... Los médicos diagnosticaron a Jean con una ataxia en año 2008, pero aún no se sabe cuál de los 100, o más, tipos de ataxia que hay.

Matteo Varbaro, profesor asociado de matemáticas de la Universidad de Génova, que padece Ataxia de Friedreich, dijo que su pérdida auditiva dificulta la comunicación.

Perder la visión, el habla y la audición, "cambia la dinámica" de los pacientes y sus familias, haciéndolos más aislados, según Jennifer Farmer, directora ejecutiva de Friedreich's Ataxia Research Alliance (FARA), quien moderó el debate... FARA es uno de los tres organizadores de la conferencia, junto con Ataxia UK, y la organización italiana GoFAR... El evento, que comenzó el miércoles en Pisa, Italia, termina el sábado.

Otro problema que los pacientes de ataxia conocen muy bien, pero que quienes no están familiarizados con estas enfermedadesz pueden pasar por alto, es la fatiga, señalaron los panelistas... La Ataxia de Friedreich surge de un gen defectuoso que no produce proteína frataxina en cantidad suficiente... la cual es crucial para que los componentes celulares llamados mitocondrias puedan realizar su trabajo de generación de energía... Cuando las mitocondrias son incapaces de producir la energía que las células necesitan, la fatiga puede ser abrumadora, dijo Felippo Fortuna, un médico de la Universidad de Bolonia, que padece dicho tipo de ataxia.

"Me despierto cansado. Estoy cansado cuando desayuno. Voy a trabajar cansado. Y cuando me voy a la cama, estoy cansado", explicó... Fortuna también dijo que la pérdida de movimiento y coordinación, que caracteriza a las ataxias, puede hacer que el trabajo y las tareas cotidianas resulten desalentadoras... Cuando estoy en el trabajo, "uso una silla de ruedas, así no puedo ir donde deseo"... Incluso tareas simples, como vestirse, "o beber un vaso de agua, se convierten en un problema", agregó.

La ataxia hace que sea difícil planificar la vida, puesto que nunca se sabe cuán rápido va a progresar la enfermedad, dijo Varbaro. El deterioro es inevitable, porque no hay terapias disponibles que puedan frenar o detener la progresión, pero nadie puede predecir el ritmo del deterioro.

Varbaro señaló que planea reemplazar a su viejo 'Fiat' (marca de automóvil) pronto. La cuestión es si comprar un coche estándar, o uno con controles manuales. Ahora puede conducir sin mandos especializados. Pero, si compra un coche estándar, y su condición se deteriora hasta el punto de necesitarlos, la adaptación sería costosa.... "Todavía puedo conducir un coche normal, pero sé que en algún momento de mi vida no podré conducir sin mandos especiales, dijo.

Además de los problemas físicos, la ataxia puede estrechar el círculo social de los afectados, dijo Andreas Nadke, un alemán cuidador de su madre, Marion, que padece un tipo desconocido de ataxia... Vio a su madre ir pasando por diferentes etapas: de caminar normalmente... usar un andador... usar silla de ruedas -un patrón familiar con ataxias-, y experimentar cólicos y dolor que no sólo son físicamente desagradables, sino que también le dificultan la vida social... "Ella ya no es capaz de participar en una vida normal", según Nadke.

Las ataxias también plantean desafíos psicológicos, dijeron los pacientes... Cathalyne Van Doorne, de Bélgica, que padece una ataxia espinocerebelosa, está preocupada porque alguno, o algunos, de sus tres hijos -de 16, 20, y 23 años- puedan haber heredado su ataxia... Una cuestión que pesa sobre una familia con una ataxia es si otros miembros deben someterse a una prueba genética que indique si es probable que desarrollen la enfermedad, dijo Van Doorne, la cual dejó su trabajo como bióloga médica después de ser diagnosticada.

Algunos miembros familia no quieren saber nada de pruebas genéticas, y estar preocupados comprometiendo lo que están haciendo, sus perspectivas, y sus planes para el futuro... Otros, en cambio, sí quieren saber si pueden desarrollar la ataxia... Uno de los hijos de Van Doorne dijo: "Bueno, tal vez me pondré a prueba para poder hacer esas cosas estúpidas que quiero hacer antes de que sea demasiado tarde", como escalar montañas... Van Doorne se echó a reír, mientras explicaba lo solícitos que son sus hijos, en lo que se han convertido desde que a ella le diagnosticaron la ataxia.

Un día, siguió contando Cathalyne, agarró una de las manos de su hijo para estabilizarse mientras cruzaba la calle... "No necesito una mano", objetó el niño... Sé que no, contestó Cathalyne. "Soy quien necesita la mano".

Los panelistas también expresaron fuertes sentimientos acerca de querer tener más comentarios sobre ensayos clínicos en los que han participado... Quienes llevan a cabo las pruebas, a veces no les dicen a los pacientes lo que los ensayos están tratando de lograr y, una vez terminados, cuáles fueron los resultados.

"Creo que los pacientes en ensayos clínicos no reciben suficientes explicaciones -sobre los riesgos involucrados [en la toma de terapias que se están probando], y también el riesgo de fracaso [de la prueba]", dijo Dieusaert... "Esto debiera estar perfectamente claro para los pacientes, pero no es así"... Después de un ensayo, los pacientes esperan obtener los resultados. Una reacción cuando no lo consiguen, es depresión, añadió... "Esto hace que algunos pacientes no quieran formar parte de más ensayos", explicó Dieusaert.

La última cuestión que planteó Farmer a los panelistas fue lo que les gustaría ver sobre la dirección de la investigación:

·- Problemas de visión, audición y habla, dijo Dieusaert.
·-"Me gustaría mucho mejorar mi audición", respondió Varbaro. "Esto sería muy significativo. Creo que es un problema subestimado.
·- Nadke dijo que le gustaría ver investigación sobre el vértigo -o tipo de vértigo- que experimenta su madre, y los calambres que sufre.
·- "No espero estar de pie, ni correr, ni saltar", dijo Fortuna. Pero me gustaría ver terapias que me hagan "sentirme más fuerte, y mejorar mi coordinación".

Los panelistas coincidieron en que es importante que los investigadores trabajen con las organizaciones de pacientes en el diseño de ensayos...

·- "En Alemania, conocemos científicos que nunca ven a los pacientes", dijo Nadke. ·- Van Doorne dijo que los pacientes deben participar incluso en las etapas más tempranas de la planificación del ensayo. La experiencia que los pacientes pueden ofrecer es infravalorada, dijo, porque "los pacientes viven con la enfermedad todos los días. Pueden informar a los científicos sobre aspectos de la enfermedad que ellos no conocen".

A medida que la sesión terminaba, algunos panelistas hicieron súplicas emocionales por la solidaridad de la comunidad ataxia:

·- "Creo firmemente en la unión", dijo Fortuna. "Si estamos juntos, podemos llegar a una cura para esta enfermedad. Si podemos permanecer juntos -personas con la misma condición- no estaremos solos".
·- "Ahora somos una gran familia", dijo Dieusaert. "Ahora somos numerosos y fuertes, y juntos, 'SÍ, PODEMOS'".

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/29/iarc-2017-ataxia-patients-ask-researchers-for-help-in-treating-hearing-vision-everyday-problems/

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jueves, 12 de octubre de 2017

# IARC2017 - Pequeñas moléculas imitando factores cerebrales aumentan los niveles de proteína frataxina en ratones modelo de Ataxia de Friedreich, según un estudio

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

30 de septiembre de 2017.


La administración de pequeñas moléculas imitando factores naturales encontrados en el cerebro, en un modelo de ratón de la Ataxia de Friedreich, ha incrementado los niveles de expresión de la frataxina... tanto en el cerebro, como en el corazón, dos órganos altamente afectados en pacientes con la enfermedad.

El estudio: "Neurotrophic factor and cytokine mimetics as new potential therapeutic agents for Friedreich's ataxia" (Factor neurotrófico y miméticos de citoquinas como nuevos potenciales agentes terapéuticos para la ataxia de Friedreich), fue presentado por Javier Díaz-Nido, con el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, Universidad Autónoma de Madrid, en la Conferencia International sobre Investigación en Ataxia, IARC2017, celebrada en Pisa, Italia.

Los bajos niveles de proteína frataxina, resultado de mutaciones en el gen FXN, son la causa subyacente de la Ataxia de Friedreich, una enfermedad neurodegenerativa. La degeneración en la médula espinal y los nervios periféricos, y en menor medida en el cerebelo (región del cerebro que coordina el equilibrio y el movimiento), conduce a movimientos inestables y alteraciones de las funciones sensoriales.

Estudios previos sugieren que los factores neurotróficos, como el derivado del cerebro (BDNF), y citoquinas como la eritropoyetina (Epo) podrían prevenir la neurodegeneración provocada por los bajos niveles de frataxina... También se ha observado que aumentaban los niveles de proteína frataxina en diferentes modelos experimentales.

Los factores neurotróficos son una familia de moléculas que apoyan el crecimiento, supervivencia, y diferenciación de las células nerviosas (neuronas). Las citoquinas son pequeñas proteínas secretadas por las células, y funcionan como mensajeros químicos capaces de influir en el comportamiento de otras células.

A pesar de sus beneficios potenciales, el uso terapéutico de estas moléculas ha sido limitado debido a sus pobres propiedades farmacocinéticas -cómo un fármaco se comporta en el cuerpo- y su incapacidad para entrar eficazmente en el cerebro, al pasar a través de la barrera hematoencefálica... "Para abordar estas limitaciones, hemos explorado el potencial terapéutico de moléculas más pequeñas, que puedan activar BDNF, o Epo receptores", escribieron los investigadores.

Una de estas moléculas, llamada 7,8-dyhydroxyflavone (7,8-DHF), activa el receptor BDNF, imitando así los efectos del propio BDNF... Los resultados mostraron que la molécula 7,8-DHF añadida in vitro a los cultivos de células neuronales primarias -tomadas de ratones sanos, los cuales sirven como control, y de ratones YG8, un modelo murino para la Ataxia de Friedreich-... en ambos, disminuyó la expresión de los marcadores de muerte celular, y aumentaron los niveles de frataxina... Tal aumento también se detectó cuando la molécula 7,8-DHF fue añadida a cultivos celulares de células madre derivadas de pacientes.

Los investigadores, entonces, probaron la molécula en modelos animales de Ataxia de Friedreich, y vieron respuesta en el cerebelo, pero no en el corazón... "Curiosamente, la administración sistémica de la molécula 7,8-DHF a ratones modelo YG8, in vivo, mejora la expresión de frataxina en el cerebelo, pero no en el corazón de los animales tratados", escribieron. Este hallazgo, en realidad, concuerda con el hecho de que hay una mayor expresión de los receptores BDNF en el cerebro.

También se observó que una molécula que activa los receptores Epo -el péptido de superficie de la hélice B (HBSP)- aumenta la expresión de la frataxina en cultivos de células neuronales primarias de ratones normales, y de modelo YG8 para la enfermedad, y de células madre derivadas de paciente... Además, la administración sistémica -tratamiento que circula a través del torrente sanguíneo- del mimético de citoquina HBSP, en los ratones modelo YG8 aumentó los niveles de frataxina, tanto en el cerebelo, como en el corazón.

"Teniendo en cuenta estos datos, sugerimos que el factor neurotrófico y los miméticos de citoquinas, como 7,8-DHF y HBSP, deben considerarse como una estrategia novedosa para aumentar la expresión de la frataxina y retrasar la neurodegeneración en la Ataxia de Friedreich", concluyeron los investigadores.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/30/iarc2017-small-molecules-raise-frataxin-protein-levels-in-brains-of-friedreichs-ataxia-mouse-model-in-study/

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miércoles, 11 de octubre de 2017

# IARC2017 - Las repeticiones GAA pueden ser causa de un menor ventrículo izquierdo en pacientes adultos con Ataxia de Friedreich

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

29 de septiembre de 2017.


El grado de los defectos genéticos en el gen FXN en pacientes adultos con Ataxia de Friedreich parece estar correlacionado con un ventrículo izquierdo relativamente más pequeño en el corazón, según un estudio.

El cartel fue presentado por Roger Peverill, del Centro de Investigación Cardiovascular Monash, en la Universidad de Monash, Australia, en la Conferencia Internacional de Investigación en Ataxia, IARC2017, celebrada en Pisa, Italia, el sábado... Se tituló: "A unique pattern of left ventricular remodeling in Friedreich ataxia (FRDA) related to frataxin deficiency?" (¿Un patrón único de remodelación ventricular izquierda en la ataxia de Friedreich (FRDA) relacionado con la deficiencia de frataxina?).

La dolencia cardíaca es una característica común de la Ataxia de Friedreich. A menudo se manifiesta como hipertrofia ventricular izquierda, un aumento en el grosor de la pared y el tabique del ventrículo izquierdo del corazón... Eventualmente, los afectados progresan hacia la insuficiencia cardíaca... Sin embargo, los cambios geométricos en el corazón de los pacientes, son complejos, y a veces difieren de dolencias similares, como la cardiopatía hipertensiva, o las cardiomiopatías. También se pueden encontrar diferencias entre adultos y niños.

En el estudio, el equipo buscó definir estos cambios geométricos del ventrículo izquierdo... Un total de 174 pacientes de Ataxia de Friedreich, (52 niños y 122 adultos), se sometieron a una ecocardiografía: exploración que permite a científicos y médicos observar el corazón y los vasos sanguíneos cercanos... También fueron registradas una serie de medidas cardíacas, incluyendo parámetros relacionados con el ventrículo izquierdo del corazón, y su grosor, longitud, volumen, y masa.

Los pacientes mostraron una fracción de eyección ventricular izquierda normal: Una prueba importante para determinar cómo está bombeando la sangre el corazón, usada para diagnosticar y monitorear la insuficiencia cardíaca. Una fracción de eyección ventricular izquierda normal suele estar entre el 50 y el 75 por ciento.

Después de ajustar la edad y el sexo de los pacientes, los investigadores encontraron que una mayor expansión de repeticiones GAA (la mutación genética del FXN que causa la Ataxia de Friedreich) se correlacionó con una disminución en varios parámetros del ventrículo izquierdo, incluyendo el diámetro interno y externo, la longitud, y el volumen... Sin embargo, la expansión GAA no se en halló asociada con el grosor de la pared septal, con el espesor de la pared posterior, ni con la masa ventricular izquierda... No obstante, todas estas correlaciones se observaron solamente en adultos... ninguna fue evidente en niños.

"En la Ataxia de Friedreich, el grado de anomalía genética, en adultos, se asocia con un ventrículo izquierdo menor, pero no hay relación directa con el grosor de la pared, o con la masa ventricular izquierda", concluyó el autor... "Una explicación de los hallazgos variables en estudios previos, podría ser debida a la falta de correlaciones similares en los niños".

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/29/iarc2017-gaa-repeats-may-result-in-smaller-left-ventricle-in-adults-with-friedreichs-ataxia-study-suggests/

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martes, 10 de octubre de 2017

Boletín número 160 de la Federación Española de Ataxia, FEDAES

Blog "Ataxia y atáxicos".

La Federación Española de Ataxia, FEDAES ha editado su boletín número 160: Podrá hallarse haciendo click sobre el enlace más abajo indicado.

Logotipo de la Federación de Ataxias de España, FEDAES

Antes de pegar dicho enlace, para evitar malos entendidos, advierto que la "Federación Española de Ataxia, (FEDAES)", y "Ataxia y atáxicos" son entidades totalmente independientes entre sí. El trabajo de realización de este, hoy anunciado, boletín, es totalmente ajeno a mi persona. Desde hace 8 años no formo parte de la Junta Directiva de FEDAES, ni tampoco del conjunto de redactores de su boletín.

Por supuesto, mi advertencia solamente significa que no quiero aprovecharme de un trabajo que no me pertenece. En este asunto, la misión de este blog es, como siempre, noticiar todo cuanto surja en relación con la ataxia y los afectados por esta enfermedad.

El citado enlace al boletín número 160 de la Federación Española de Ataxia, FEDAES, se puede hallar pinchando en: http://fedaes.mailrelay-iv.es/mailing/15576/76.html?t=535749485d0400575e110253020c52645f02570e520a50545b5b50530300025157434e5e0800565442

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# IARC2017 - Programa de rehabilitación del habla, en el propio hogar, para ayudar a pacientes de ataxia

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

28 de septiembre de 2017.


Pacientes de ataxia que participaron en un nuevo programa para dificultades de habla, para realizar en el hogar, mostraron mejoras significativas en su capacidad de hablar con mayor claridad y reteniendo el control vocal, según los resultados de un pequeño estudio de cuatro semanas.

Estos hallazgos fueron presentados por Adam P. Vogel con el Hospital Universitario de Tübingen, Alemania, y la Universidad de Melbourne, Australia... La presentación: "Speech Rehabilitation in Friedreich ataxia" (Rehabilitación del habla en Ataxia de Friedreich), tuvo lugar en la Conferencia Internacional de Investigación en Ataxia, IARC2017, celebrada en Pisa, Italia.

La capacidad de hablar a menudo se va perdiendo en afectados con Friedreich, y con otras ataxias, a medida que su enfermedad progresa... Esta pérdida puede ser devastadora con los pacientes, al sentirse socialmente marginados, desempleados o subempleados, y aislados.

Los investigadores han desarrollado un programa intensivo de cuatro semanas, para mejorar el habla en afectados por ataxias hereditarias. El programa se basa en los principios del aprendizaje motor, y la neuroplasticidad (la capacidad permanente del cerebro para reorganizarse y formar nuevas conexiones neuronales). Pero sus ejercicios se centran en la inteligibilidad del habla y el control vocal.

"Hemos diseñado un tratamiento, para casa, basado en el uso de biorretroalimentación para mejorar la auto-vigilancia del habla de los afectados", dijo Vogel a 'Friedreich's Ataxia News'. "Eso significa que podemos usar comentarios visuales y orales, para informar al paciente sobre si su discurso es más, o menos, claro".

El estudio incluyó a 20 afectados con algún tipo de ataxia degenerativa: ataxia espástica autosómica recesiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS), ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6), SCA1 y SCA3... Todos completaron el estudio... "Es un programa informático que los pacientes hacen en su propia casa. Lo que significa que no tienen que ir al hospital ... y pueden hacerlo, cuando quieran", según Vogel.

Los cambios en el habla de los participantes y el control de la voz fueron medidos por un especialista usando 'Estimación de Magnitud Directa' (DME), una técnica de escalado perceptual utilizada con frecuencia en estudios de afectados por trastornos del habla. La ténica DME utiliza típicamente un estándar, o estímulo de referencia, clasificado como un buen ejemplo de inteligibilidad "de gama media"... La inteligibilidad media de los pacientes fue 98,0 en la línea de base, aumentando después de las cuatro semanas a 119,5... Este aumento medio ha sido estadísticamente significativo, ya que "las mejoras desde la línea de base en la inteligibilidad del 5-10% representan un cambio clínicamente significativo en el habla de los participantes, incluyendo cambios en la calidad de voz y naturalidad en una variedad de tareas (por ejemplo, una conversación)".

El análisis encontró que la mayoría de los pacientes respondieron al protocolo del programa... Y los investigadores detectaron incrementos relativos individuales de inteligibilidad de hasta el 80 por ciento.

Estos datos sugieren que la rehabilitación puede mejorar la inteligibilidad del habla y el control vocal en afectados de ataxia... "En esos 20 participantes, encontramos que 18 de ellos tuvieron una mejora en su habla", dijo Vogel en la entrevista... "Lo que vamos a hacer ahora es seguirlos a más largo plazo ... y también vamos a ampliar el número de participantes", añadió.

En su estudio, los investigadores concluyeron: "Nuestros datos preliminares de rehabilitación del habla han arrojado resultados prometedores. Nuestros datos piloto muestran que incluso la disartria leve [habla alterada] mejora con nuestra intervención. La mejoría relativa es mayor para afectados de ataxias espinocerebelosas (SCA's), con disartria más grave".

Cabe destacar que el equipo también está usando un juego de karaoke en estos pacientes, con similitudes con el programa para realizar en casa... "También estamos probando un juego basado en karaoke en PlayStation, llamado SingStar. Tenemos 10 personas que están haciendo eso: Tiene los mismos principios... y tiene, además, retroalimentación visual ... también le da al participante una puntuación sobre cómo lo está haciendo, y a la vez le permite hacer algo más divertido", según Vogel... "Los resultados están pendientes, pero en las cinco personas que lo han hecho hasta ahora, hay una ligera mejoría en el habla. Es difícil decir si eso es significativo, o no", añadió.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/29/iarc2017-at-home-speech-rehabilitation-program-seen-to-significant-help-ataxia-patients/

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lunes, 9 de octubre de 2017

# IARC2017 - Nuevo modelo de ratón de Ataxia de Friedreich muestra síntomas similares a los pacientes

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

28 de septiembre de 2017.


Un nuevo modelo de ratón de Ataxia de Friedreich mimetiza las características humanas de la enfermedad, y tiene potencial para ser de "amplia utilidad" en la investigación de los mecanismos subyacentes de este tipo de ataxia y en las formas de combatirla... Su desarrollo fue presentado en la sección 'Modelos Translacionales de la Enfermedad', en la Conferencia IARC2017, celebrada en Pisa, Italia.

La ponencia impartida por Vijayendran Chandran, de la Escuela de Medicina David Geffen, de la Universidad de California, en Los Ángeles, y la Escuela de Medicina de la Universidad de Florida... se tituló: "Inducible and reversible phenotypes in a novel mouse model of Friedreich’s Ataxia" (Fenotipos inducibles y reversibles en un nuevo modelo de ratón de Ataxia de Friedreich).

La Ataxia de Friedreich es causada por defectos genéticos, o mutaciones, en el gen de FXN, lo cual lleva a bajos niveles de proteína frataxina. La frataxina es un componente vital de las mitocondrias, pequeños orgánulos, dentro de las células, responsables de la producción de energía celular, y que regulan ciertas vías metabólicas y el equilibrio celular (homeostasis).

Los pacientes con insuficiencia de frataxina suelen tener el deterioro en el sistema nervioso, con dificultades de movimiento, pero también los bajos niveles de esta proteína afectan a otros sistemas en el cuerpo: como posibles problemas cardíacos, y metabólicos... Es esencial disponer de modelos animales que reproduzcan la gama completa de síntomas de la enfermedad, para comprender completamente el desorden y sus procesos, y, así, poder desarrollar terapias eficaces.

"¿Podemos capturar en modelos animales varios síntomas relacionados con la Ataxia de Friedreich?", preguntó Chandran.

El investigador, y su equipo, han desarrollado un modelo murino de deficiencia en frataxina, que es "inducible", lo cual significa que los investigadores pueden inducir la enfermedad -a través de disminución de los niveles de frataxina- en un momento determinado y elegido en un estudio... Esta capacidad permite a los científicos "controlar el inicio, la progresión y el rescate potencial de los fenotipos de la enfermedad mediante la modulación de los niveles de frataxina", señala el estudio.

Indujeron Ataxia de Friedreich en ratones adultos y analizaron su fenotipo, es decir, investigaron si y con qué precisión los ratones manifestaban los síntomas de la enfermedad y las características observadas en los pacientes... La reducción de los niveles de frataxina del modelo de ratón (casi al 90 por ciento) reprodujo alteraciones electrofisiológicas, celulares, bioquímicas, y estructurales, asociadas tanto con la cardiomiopatía, como con degeneración del sistema nervioso (ganglios de la raíz dorsal, y degeneración neuronal de la retina).

Otras anomalías en los ratones 'knockdown' también fueron similares a las de los pacientes con Ataxia de Friedreich, incluyendo pérdida de peso, deterioro de las capacidades locomotoras, ataxia, reducción de la fuerza muscular, y muerte a edades más tempranas... Las alteraciones en la expresión génica, como la escasa producción de proteína frataxina, también fueron evidentes, al igual que en los pacientes.

Según Chandran, una vez confirmado que el modelo de ratón podría imitar las manifestaciones de la enfermedad vistas en los pacientes de Ataxia de Friedreich, la siguiente pregunta fue: "¿Podemos corregir tales síntomas?".

Los niveles de frataxina en los ratones fueron restaurados a niveles casi normales, para determinar qué características de la enfermedad podrían ser revertidas. Sorprendentemente, los investigadores observaron una recuperación significativa de la función en una serie de ellas, incluyendo cambios en la expresión génica, incluso después de que los ratones hubieran mostrado, anteriormente, una disfunción motora significativa... "En la semana 24, el grupo rescatado estaba casi tan sano como el grupo control", dijo Chandran en su ponencia.

A continuación, añadió, "queríamos ver los cambios moleculares, cuáles son los caminos implicados en el rescate"... Los investigadores encontraron que los genes relacionados con el sistema inmunológico, el ciclo celular, y la apoptosis (muerte celular), están sobreregulados, o activados... "Solamente, al observar esto, vimos que los genes relacionados con el sistema inmunológico se activan temprano", dijo.

Según Chandran, sin embargo, la gran pregunta es qué causa los síntomas de la Ataxia de Friedreich... En la ponencia, respondió a esta pregunta señalando: "Bueno, no vimos ninguna muerte celular, sino disfunción celular... lo cual es suficiente para explicar todos los comportamientos vistos en los ratones".

Sobre la base de estos resultados, el equipo concluyó que su modelo inducible de ratón de Ataxia de Friedreich, "probablemente sea de gran utilidad en el desarrollo terapéutico y en la comprensión de la contribución relativa de la disfunción celular reversible a los devastadores fenotipos observados en esta condición".

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/28/iarc2017-new-mouse-model-of-friedreichs-ataxia-shows-symptoms-similar-to-patients/

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domingo, 8 de octubre de 2017

# IARC2017 - MicroRNA entregado al cerebro parece aliviar problemas neurológicos y motores en el modelo de ratón de la enfermedad Machado-Joseph

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

28 de septiembre de 2017.


La entrega de una pequeña molécula de ARN (microRNA), llamada let-7, directamente en el cerebro, ha rescatado las discapacidadrs motoras en un modelo de ratón de la enfermedad de Machado-Joseph, han informado investigadores del Centro de Neurociencias y Biología Celular, de Coimbra, Portugal.

Sónia Duarte presentó en su ponencia el estudio de investigación "Let-7 activates autophagy and alleviates motor and neuropathological deficits in pre- and post-symptomatic Machado-Joseph disease mouse models" (Let-7 activa la autofagia y alivia los déficits motores y neuropatológicos pre y post sintomáticos en modelos de ratón de la enfermedad de Machado-Joseph), en la Conferencia IARC2017, celebrada en Pisa, Italia.

La enfermedad de Machado-Joseph (MJD), también conocida como ataxia espinocerebelosa tipo 3 (SCA3), es un tipo de ataxia hereditaria, de trasmisión dominante, causada por mutación en el gen Atxn3... Específicamente, la mutación consiste en una expansión de repetición CAG dentro del gen... y, al igual que en otras ataxias, las expansiones de repetición más largas están relacionadas con un inicio de la enfermedad más temprano, y muestran una gama más amplia de síntomas neurológicos.

MJD, o SCA3, es una ataxia severa... actualmente sin tratamientos disponibles que puedan detener la progresión de la enfermedad... Las mutaciones en el gen Atxn3 llevan a la acumulación de proteínas anormales -erróneamente codificadas por este gen-... Como nuestras células están produciendo constantemente nuevas proteínas, que a veces resultan defectuosas, han desarrollado mecanismos para borrar las proteínas mal plegadas, un de los cuales es conocido como autofagia, un sistema de degradación intracelular.

Los científicos ya han demostrado que las alteraciones en las vías de autofagia contribuyen a la progresión de la enfermedad de Machado-Joseph... También encontraron que una pequeña molécula de ARN, llamada micro-ARN let-7, era un regulador potencial de la autofagia en trastornos caracterizados por expansión de repeticiones CAG, colectivamente conocidos como trastornos de poliglutamina.

En su estudio, los investigadores usaron un modelo de ratón para la enfermedad de Machado-Joseph con el fin de investigar si let-7 representa una forma potencial de tratar la enfermedad... Se administró Let-7 a los ratones, y el análisis posterior confirmó que las células enriquecidas con let-7, habían fortalecido el mecanismo de autofagia... Además, después de cuatro semanas, los ratones tratados con let-7 mostraron menor disfunción neuronal.

"Estos datos sugieren que let-7 tiene un papel neuroprotector mediante la prevención de la neuro-disfunción", dijo Duarte en su ponencia... De hecho, la introducción de let-7 directamente en el cerebelo, región del cerebro, mejoró significativamente la coordinación motora y el equilibrio en los ratones tratados... "Let-7 mitiga deficiencias neuropatológicas, de equilibrio y motor en modelos de ratón de la enfermedad de Machado-Joseph", añadió.

En conjunto, estos resultados sugieren que "let-7 activa la autofagia en el cerebro del mamífero, promueve un aumento de la rotación de la proteína ataxina-3 mutante en el sistema nervioso central del ratón, reduce la disfunción neuronal, y mejora los déficits motores... Por lo tanto, la activación de la autofagia representa un potencial enfoque terapéutico para esta enfermedad, concluyeron los investigadores.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/28/iarc2017-let-7-activates-autophagy-and-eases-motor-and-neuropathological-deficits-in-machado-joseph-disease-mouse-models/

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sábado, 7 de octubre de 2017

# IARC2017 - Gen normal y funcional productor de proteína frataxina entregado al cerebro y corazón de primates en estudio de terapia génica

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

30 de septiembre de 2017.


Se ha descubierto que nuevos vectores virales transfieren eficazmente un gen normal FNX, productor de proteína frataxina, a los principales tejidos afectados por la Ataxia de Friedreich, incluyendo el cerebro y el corazón, en primates no humanos, según un nuevo estudio.

El estudio ha sido presentado por Holger Patzke, de 'Voyager Therapeutics', en una ponencia titulada "Intravenous delivery of AAV gene therapy to cerebellum and peripheral tissues critical for the treatment of Friedreich’s ataxia" (Administración intravenosa de terapia génica AAV en cerebelo y tejidos periféricos críticos para el tratamiento de la ataxia de Friedreich), en la Conferencia IARC2017, celebrada en Pisa, Italia.

La terapia génica se considera un potencial enfoque terapéutico para la Ataxia de Friedreich... Una de sus estrategias se basa en el uso de virus inactivados, llamados adenovirus, que al introducir ADN en las células diana, se entrega en este caso, un gen normal y funcional productor de frataxina... No obstante, el reto importante con los vectores adenovirales es entregar el nuevo gen de la frataxina a niveles suficientes para asegurar su expresión eficaz y segura.

La Ataxia de Friedreich afecta a regiones específicas del cuerpo, y ellas serían los objetivos del tratamiento: el núcleo dentado, una región del cerebelo en el cerebro... los ganglios de la raíz dorsal, una región especializada de células nerviosas dentro de la médula espinal... y el corazón.

Patzke presentó resultados concernientes al uso de nuevos vectores adenovirales portadores del gen de la frataxina y su eficacia en la administración del gen en primates, no humanos, en sitios que incluían el cerebelo, el sistema nervioso periférico, y el corazón.

Los adenovirus se administraron por vía intravenosa (directamente en la circulación sanguínea), y la eficacia del suministro genético fue evaluada un mes después... Los resultados mostraron que el cerebelo, y específicamente el núcleo dentado, fueron efectivamente los objetivos alcanzados, al igual que los ganglios de la raíz dorsal, y el corazón... También estaban presentes niveles altos de proteína frataxina en los tejidos diana, lo cual significa que el suministro génico había sido eficaz, y aumentó la cantidad de proteína frataxina en los lugares deseados dentro de los animales.

Estos resultados -en primates no humanos- apoyan el uso de estos nuevos vectores adenovirales como vehículos eficaces de entrega del gen productor de la frataxina, y como "un enfoque potencial para el tratamiento central y periférico de la Ataxia de Friedreich", concluyó el equipo de investigación.

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Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/30/iarc2017-successful-delivery-of-normal-frataxin-gene-to-brain-heart-of-primates-seen-with-gene-therapy/

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viernes, 6 de octubre de 2017

# IARC2017 - Nuevas potentes pequeñas moléculas ayudan a que la frataxina se acumule en las células, descubre un estudio sobre Ataxia de Friedreich

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

29 de septiembre de 2017.


Se ha hallado que un nuevo conjunto de pequeñas moléculas dirigidas específicamente al sistema de degradación ubiquitina, dentro de las células, que incrementa eficazmente los niveles de proteína frataxina en varios tipos de células derivadas de pacientes con Ataxia de Friedreich... y merece más investigación.

Giorgia Alaimo y Adriana Caroleo, de la Universidad de Roma-Tor Vergara, presentaron el estudio que informa de estos hallazgos: "Highly specific ubiquitin-competing molecules promote frataxin accumulation in Friedreich ataxia iPSC-derived neuronal cells" (Moléculas ubiquitina-competentes, muy específicas, promueven la acumulación de frataxina células neuronales iPSC), durante la Conferencia IARC2017, celebrada en Pisa, Italia.

Los bajos niveles de proteína frataxina son la causa subyacente de la Ataxia de Friedreich... En un estudio previo, los investigadores demostraron que una vía de degradación de proteínas dentro de las células, llamada sistema ubiquitina-proteasoma, afecta a la producción de proteína frataxina, contribuyendo a sus bajos niveles en las células.

El equipo, ahora, buscó formas terapéuticas de incrementar los niveles de proteína de frataxina, dirigiéndose a prevenir su degradación por parte del sistema ubiquitina-proteasoma... Caracterizaron un conjunto de pequeñas moléculas, llamadas moléculas ubiquitina-competentes, que impiden que la proteína frataxina sea reconocida por la ubiquitina, la molécula celular que marca las proteínas dañadas para la degradación por el proteasoma.

Para hacer posible que las moléculas ubiquitina-competentes fueran seleccionadas para ser estudiadas con mayor fuerza y eficacia, los investigadores realizaron una serie de pasos de optimización, análisis, y validación... Luego, evaluaron la eficacia de las moléculas para incrementar los niveles de frataxina, usando varios tipos de células derivadas de pacientes con Ataxia de Friedreich: líneas celulares linfoblastoides, fibroblastos primarios de pacientes FA primarios (células responsables de la síntesis de matriz extracelular y colágeno), y células madre pluripotentes inducidas (iPSC) -células neuronales derivadas-.

A través de este trabajo, identificaron un nuevo grupo de moléculas más potentes y con mayor eficacia en la promoción de acumulación de frataxina en múltiples líneas celulares linfoblastoides y en fibroblastos primarios derivados de pacientes con Ataxia de Friedreich... Es importante destacar que los compuestos recién identificados fueron eficaces a concentraciones 10 veces menores que los compuestos anteriores... Un compuesto de este tipo, UCM166, también fue eficaz promoviendo la acumulación de frataxina en células neuronales derivadas de pacientes (iPSC), así como en líneas celulares linfoblastoides, y fibroblastos primarios.

"Estos descubrimientos sugieren una nueva estrategia terapéutica: interferir en la degradación de la frataxina... Así que, por el hecho de prevenir la degradación, esperamos un fuerte aumento de los niveles de frataxina", dijo Adriana Caroleo a 'Friedreich' Ataxia News'.

"Esperamos que estos datos apoyen firmemente el potencial terapéutico de esta clase de compuestos para tratar la Ataxia de Friedreich", agregó Giorgina Alaimo.

Un siguiente paso, según Alaimo, es "hacer más pruebas funcionales para confirmar el éxito de estas moléculas".

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Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/29/iarc2017-new-and-potent-small-molecules-promote-frataxin-accumulation-in-friedreich-ataxia-patient-cells-study-says/

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jueves, 5 de octubre de 2017

# IARC2017 - La Terapia génica parece revertir la ataxia sensorial en ratones modelo de Ataxia de Friedreich

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

30 de septiembre de 2017.


Utilizando una estrategia de terapia génica similar a la que demostró anteriormente revertir los problemas cardíacos en un modelo murino de Ataxia de Friedreich, los investigadores también han corregido los síntomas sensoriales asociados con la enfermedad en otro modelo de ratón. Estos resultados sugieren que la terapia génica puede tratar eficazmente diferentes características de la enfermedad.

Hélène Puccio, del Instituto de Genética y Biología Molecular y Celular, en Illkirch, Francia, presentó los resultados del estudio "Correction of sensory ataxia in a novel mouse model of Friedreich ataxia using gene therapy approach” (Corrección de la ataxia sensorial en un nuevo modelo murino de ataxia de Friedreich con enfoque de terapia génica), en la Conferencia IARC2017, celebrada en Pisa, Italia.

Los bajos niveles de frataxina, una proteína mitocondrial esencial, son la causa de la Ataxia de Friedreich, la ataxia hereditaria recesiva más común. La enfermedad se caracteriza por deterioros en el sistema nervioso, problemas de movimiento, y cardiomiopatía hipertrófica (agrandamiento del músculo cardíaco)... En pacientes de la citada enfermedad, los tejidos más afectados son las células del cardíacas, llamadas cardiomiocitos, y las neuronas propioceptivas dentro de los ganglios de la raíz dorsal, o neuronas dentro de los ganglios espinales, que actúan como sensores, proporcionando información al sistema nervioso central.

La Dr. Puccio, y sus colegas, han estado investigando un enfoque de terapia génica como tratamiento potencial para la cardiomiopatía de la Ataxia de Friedreich con adenovirus llevando información genética -en este caso, el gen FNX- a las células diana... Para administrar el gen funcional en células específicas, de manera que puedan producir mayores niveles de proteína frataxina, puede usarse vectores virales, como adenovirus, como vehículos (o vectores)... Los virus se modifican, para evitar que causen enfermedades.

En un estudio previo, los investigadores demostraron que un adenovirus portando el gen que codifica la frataxina, cuando es inyectado por vía intravenosa (en el torrente sanguíneo) de un modelo de murino para la enfermedad, eficaz y completamente revierte la dolencia cardíaca... Se observó que la terapia génica rescata rápidamente las características normales de las células del corazón, lo que sugería que el mismo enfoque terapéutico podría ser beneficioso para otras células afectadas por bajos niveles de frataxina...

Así, los investigadores generaron un nuevo modelo de ratón, imitando las alteraciones sensoriales experimentadas por los pacientes, mediante la eliminación del gen FXN de dos poblaciones específicas de células en el sistema nervioso... Estos nuevos ratones "imitan el deterioro propioceptivo ... un deterioro en lo que le da posición del cuerpo. Éste es uno de los primeros impedimentos que afecta a los pacientes de Ataxia de Friedreich", dijo Puccio... El deterioro propioceptivo se produce "en los ganglios de la raíz dorsal, y eso es particularmente lo que hemos imitado genéticamente en el nuevo modelo de ratón ... que nos da ataxia sensorial", añadió.

Los investigadores inyectaron a los animales, por vía intravenosa, un adenovirus portando el gen que codifica la frataxina... Y encontraron que el tratamiento evitaba completamente el inicio de síntomas de ataxia sensorial... Un análisis posterior mostró que los ratones que recibían la terapia génica mantenían sus capacidades sensoriales. En uno de los dos tejidos más afectados en los pacientes -los ganglios de la raíz dorsal- la muerte de las células nerviosas no era evidente, lo cual significa parecer haber sido prevenida por el tratamiento.

"Pudimos demostrar la posibilidad de prevenir la degeneración neuronal, pero, aún más, también podemos rescatar neuronas que ya han degenerado", dijo Puccio a 'Friedreich's Ataxia News' en una entrevista, refiriéndose a neuronas en los ganglios de la raíz dorsal.

A continuación, los investigadores investigaron la eficacia de la terapia génica si se aplicara en una etapa posterior de la enfermedad, utilizando ratones modelo con síntomas evidentes de Ataxia de Friedreich... Encontraron que una combinación del adenovirus, administrada por vía intravenosa, más una triple infusión de adenovirus en el cerebro, revirtió los síntomas clave de la ataxia, una reversión observada en los resultados del análisis de la marcha, las pruebas de coordinación, y el análisis electromiográfico sobre músculos y neuronas motoras.

La terapia también preservó las neuronas y evitó deterioros en las células nerviosas... "Cuando tratamos el ratón post-sintomático, pudimos revertir el fenotipo de la ataxia, por lo que los animales se volvieron menos ataxicos, pudiendo revertir la pérdida de la onda sensorial ... y realmente ampliar la vida del animal", dijo Puccio. Pero, añadió, "no pudimos corregir completamente todo, porque también hay un fenotipo cerebeloso que pudimos corregir sólo parcialmente".

En base a los resultados obtenidos hasta ahora, el equipo cree que la terapia génica es un enfoque válido y prometedor para abordar la ataxia sensorial... El siguiente paso, dijo Puccio, "será tratar de ver cómo podemos trasladar esto a seres humanos", y desarrollar "más vectores de grado clínico, y luego probar las dosis".

La terapia génica "es algo muy prometedor", dijo, "pero también creo que es importante seguir avanzando en los enfoques farmacológicos, porque no sabemos si la terapia génica será capaz de tratar todas las células que necesitan ser alcanzadas"... Más bien, "creo que ambos enfoques, terapia génica y terapias de fármacos, necesitan seguir siendo desarrolladas", concluyó.

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Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/30/iarc2017gene-therapy-seen-to-reverse-sensory-ataxia-in-friedreich-ataxia-mouse-model/

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miércoles, 4 de octubre de 2017

# IARC2017 - La omaveloxolona puede ayudar en la función neurológica de los pacientes de Ataxia de Friedreich, según muestra el ensayo MOXIe

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

30 de septiembre de 2017.


La omaveloxolona (RTA 408), un medicamento en investigación de 'Reata Pharmaceuticals', mejora la función neurológica en pacientes afectados con Ataxia de Friedreich, según los resultados de la primera parte del ensayo MOXIe, presentado hoy en la Conferencia IARC2017.

David Lynch, neurólogo pediátrico del Hospital Infantil de Filadelfia e investigador principal del estudio clínico de Fase 2, presentó estos resultados en su ponencia: "Safety, Efficacy, and Pharmacodynamics of Omaveloxolone in Friedreich’s Ataxia Patients (MOXIe Trial): Part 1 Results" (Seguridad, Eficacia, y Farmacodinámica, de Omaveloxolona en Pacientes de Ataxia de Friedreich (Prueba MOXIe): Resultados de la Primera Parte), en la Conferencia IARC2017, que se lleva a cabo en Pisa, Italia.

La Ataxia de Friedreich es la ataxia recesiva hereditaria más común, causada por una mutación en el gen FXN, lo cual conduce a una expresión reducida de proteína frataxina... La frataxina se encuentra en las mitocondrias, orgánulos productores de energía celular... y, a niveles inferiores a lo normal, deja a las células incapaces de producir suficiente energía, aumentando su sensibilidad al estrés oxidativo... El estrés oxidativo está marcado por un desequilibrio en la respuesta antioxidante de las células a moléculas dañinas, llamadas especies reactivas de oxígeno, o ROS.

Uno de los enfoques de tratamiento para la Ataxia de Friedreich tiene como objetivo restablecer los mecanismos antioxidantes de la célula. Estudios previos demuestran que el factor nuclear eritroide 2, relacionado con el factor 2 (Nrf2), es un factor clave de transcripción para inducir la expresión de enzimas antioxidantes que podrían restaurar el equilibrio -homeostasis- en las células.

Los niveles de Nrf2 están fuertemente afectados en pacientes con Ataxia de Friedreich... "Nrf2 está suprimido en esta enfermedad, contribuyendo al estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, y reducción de la producción de energía (ATP)", dijo el Dr. Lynch en su ponencia.

La omaveloxolona es un activador de Nrf2 que se está probando en el ensayo clínico MOXIe (NCT02255435) en pacientes con ataxia de Friedreich... El estudio se divide en dos partes, evaluando eficacia, seguridad, y farmacodinámica, de la omaveloxolona como terapia para la citada enfermedad... En la primera parte, los pacientes inscritos fueron asignados, aleatoriamente, a un grupo placebo (control), o a grupos recibiendo omaveloxolona de forma escalonada, para determinar la dosis óptima del tratamiento... La segunda parte del ensayo ha sido diseñada para confirmar la eficacia y seguridad del fármaco.

En IARC2017, Lynch presentó los resultados de la primera parte del ensayo: Un total de 69 pacientes con Ataxia de Friedreich (de media de edad de 26,6 años al comienzo del estudio... y una media de 15,3 años en el momento del diagnóstico) fueron asignados al azar, 3: 1, para recibir omaveloxolona, o placebo... La omaveloxolona se administró a dosis de 5, 10, 20, 40, 80, 160 y 300 mg... El tratamiento se administró una vez al día durante un total de 12 semanas a los pacientes en los grupos de terapia.

Se realizaron múltiples evaluaciones clínicas de las funciones musculares y neurológicas en la primera parte, lo que permitió a Lynch informar que "la omaveloxolona induce Nrf2 y restaura la función mitocondrial".

Se encontraron cambios óptimos en los parámetros farmacodinámicos y en la eficacia del fármaco en quienes recibieron omaveloxolona a dosis de 80 y 160 mg... Según Lynch, la dosis máxima, de 300 mg., no produjo beneficios adicionales, en comparación con dosis más bajas... La dosis de 160 mg. condujo a mejoras de 3,8 puntos en la puntuación de la escala modificada de Ataxia de Friedreich (mFARS), en comparación con la línea de base, y de 2,3 puntos en relación a los pacientes que recibieron placebo.

La escala mFARS "proporciona una forma de medir la progresión de la enfermedad con el paso del tiempo", dijo Lynch en una entrevista con 'Friedreich's Ataxia News'. "El paciente de Ataxia de Friedreich progresa un promedio anual de unos dos puntos, dependiendo de dónde se encuentre en la enfermedad y la severidad de la misma"... Lynch consideró muy significativa la mejora de 3,8 puntos observada con la dosis de 160 mg.

Los afectados, en etapas más avanzadas de la enfermedad suelen desarrollar una anormalidad de la marcha, llamada 'pes cavus', caracterizada por los dedos de los pies apuntando hacia abajo y pies altos y arqueados. Los resultados de los ensayos de la primera parte mostraron que la omaveloxolona a 160 mg. produjo mayores beneficios en pacientes sin esta deformidad músculo-esquelética... Según Lynch, en este punto, el "significado de la mejora relativamente mayor en afectados sin pie cavo no está claro".

En cuanto a la seguridad, la omaveloxolona fue bien tolerada y tuvo un "perfil de eventos adversos muy aceptable", dijo Lynch. Los únicos eventos adversos notificados fueron generalmente de gravedad leve... De notar, "hubo más infecciones respiratorias en pacientes tratados con omaveloxolona. ¿Por qué? No sabemos", dijo el investigador, agregando que "aparte de esto, realmente no hubo efectos adversos importantes atribuidos al fármaco".

En general, los resultados hasta la fecha, muestran que la omaveloxolona, en su dosis óptima de 160 mg., conduce a mejoras en la función neurológica según se indica mediante la puntuación la escala mFARS. Y apoyan una investigación adicional sobre la omaveloxolona, ​​que se establecerá en la segunda parte del ensayo MOXIe.

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Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/30/iarc2017-omaveloxolone-seen-to-benefit-friedreichs-ataxia-patients-at-optimal-dose-in-moxie-trial-part-1/

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martes, 3 de octubre de 2017

# IARC2017 - Posible tratamiento en Ataxia de Friedreich a través de la proteína bloqueadora vinculada a la degradación de la frataxina

Blog "Ataxia y atáxicos".
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27 de septiembre de 2017.


Según ha mostrado un nuevo estudio, presentado en IARC 2017, una proteína, llamada RNF126, media en la degradación de la frataxina en las células de afectados por la Ataxia de Friedreich. Sus investigadores sugieren que el direccionamiento de esta proteína puede ser una forma de tratar la enfermedad, ya que la inhibición de RNF126 ha permitido que la frataxina se acumulara en las células.

El estudio "E3 ligase RNF126 directly ubiquitinates frataxin, promoting its degradation: identification of a potential therapeutic target for Friedreich Ataxia", fue presentado el miércoles en la Conferencia Internacional de Ataxias IARC 2017, por la Dra. Monica Benini con la Universidad de Roma, Tor Vergata... La conferencia se realiza en Pisa, Italia, hasta el 30 de septiembre.

Los niveles inusualmente bajos de frataxina -proteína mitocondrial-, son la principal causa de la Ataxia de Friedreich... La enfermedad actualmente no tiene tratamiento eficaz, y la investigación, con el objetivo de frenar o detener la progresión, se centra en restaurar los niveles de frataxina a lo normal -lo que se conoce como niveles fisiológicos-.

En estudios previos, los investigadores identificaron el sistema ubiquitina-proteasoma como la principal vía de degradación de la frataxina en las células... Las proteínas dirigidas a la degradación a través de este sistema se unen primero a una o múltiples moléculas de ubiquitina, enviando una señal al proteasoma, el cual, en última instancia, degrada las proteínas... (En personas sanas, el proteasoma degrada las proteínas dañadas o no deseadas).

Una clase especial de proteína, llamada ubiquitina ligasa E3, es clave en la preparación de la degradación... Como tal, la inhibición de la ubiquitina ligasa E3 puede ser una forma de aumentar los niveles celulares de frataxina y prevenir su degradación.

Los investigadores se propusieron identificar la ligasa E3, la cual ubiquitiniza -o pone etiquetas para la posterior destrucción por el proteasoma- la proteína frataxina al disminuir la expresión de los genes que codifican más de 600 ligasas E3, utilizando pequeños ARNs de interferencia (siRNA)... Los siRNAs inducen el silenciamiento a corto plazo de los genes codificadores de proteínas, por lo cual los investigadores pueden identificar qué genes, una vez silenciados, conducen a un aumento en los niveles de proteína frataxina.

En las células humanas, la frataxina se sintetiza primero como proteína precursora, y luego, en la mitocondria, se procesa su forma final, madura... Los resultados mostraron que es la ubiquitina ligasa E3 RNF126, dirigida a la frataxina, la que interactúa con la frataxina en su estado precursor para promover su marcado y la consiguiente degradación por el proteasoma.

"Hemos aislado un gen, llamado RNF126, que promueve constitucionalmente la expresión de la frataxina cuando se silencia en las células", dice la Dra. Benini en su ponencia. "El silenciamiento del RNF16 aumenta la estabilidad de la frataxina."

La deplección del RNF126 en células derivadas de pacientes con Ataxia de Friedreich condujo a un aumento de los niveles de frataxina en esas células... "La inhibición del RNF126, o incluso mejor, de la interacción específica entre el RNF126 y el precursor de frataxina, podría ser una estrategia terapéutica atractiva basada en un nuevo objetivo identificado", según la Dra. Benini... "Todos estos hallazgos han sido publicados recientemente, y esperamos que abran una nueva forma de un enfoque terapéutico", concluyó.

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Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/27/iarc2017-possible-friedreich-ataxia-treatment-seen-in-blocking-protein-linked-to-frataxin-degradation-in-study/

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