Por Jose Marques Lopes ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).
17 de enero de 2018.
Un aumento en la cantidad de una proteína llamada GRP75 repara las características de la ataxia de Friedreich: deficiencia de frataxina y alteraciones mitocondriales, según un estudio realizado en células derivadas de pacientes y con ratones modelo de la enfermedad.
El estudio: “GRP75 overexpression rescues frataxin deficiency and mitochondrial phenotypes in Friedreich Ataxia cellular models”, (La sobreexpresión de GRP75 rescata la deficiencia de frataxina y los fenotipos mitocondriales en modelos celulares de Ataxia de Friedreich), ha sido publicado en la revista 'Human Molecular Genetics'.
La Ataxia de Friedreich es causada, en gran medida, por repeticiones de trinucleótidos GAA en el gen FXN... con un pequeño porcentaje de casos caracterizados por mutaciones heterocigotas compuestas (dos copias de genes mutados diferentes), con una mutación puntual (un cambio en un solo nucleótido) en una copia del gen y una repetición GAA ampliada en el otro. Los nucleótidos son los componentes básicos de los genes.
Estas alteraciones conducen a niveles más bajos de frataxina, una proteína importante para el buen funcionamiento de las mitocondrias: centrales energéticas de la célula. La deficiencia de frataxina reduce la actividad de las enzimas que contienen clusters hierro-azufre, alterando la función mitocondrial y aumentado el estrés oxidativo en estos orgánulos celulares.
GRP75 es una proteína con participación en funciones tales como la importación y control de calidad de las proteínas mitocondriales, generación de proteínas que contienen clusters hierro-azufre, y homeostasis mitocondrial (estabilidad)... Si GRP75 no funciona como debiera, da lugar a alteraciones mitocondriales, incluida una estructura anormal y una producción reducida de ATP, "unidad molecular" de energía celular... Y si se produce en exceso, GRP75 inhibe la apoptosis (muerte celular “programada”, en oposición a la muerte causada por una lesión), y prolonga la vida útil de las células.
Estudios previos sugirieron que GRP75 también afecta a la importación, procesamiento, y maduración de la frataxina. Los hallazgos in vitro indicaron que estas proteínas interactúan: la disminución de los niveles de GRP75 redujo la cantidad de frataxina... A pesar de los datos, los científicos aún no saben si la sobreproducción de GRP75 revierte los defectos funcionales de la deficiencia de frataxina.
Con el objetivo de abordar esta cuestión, investigadores de la Escuela de Medicina Perelman, de la Universidad de Pensilvania, utilizaron enfoques celulares y moleculares para evaluar en neuronas de ratón de la corteza cerebral la interacción entre las proteínas GRP75 y frataxina.
Los resultados revelaron que los niveles anormalmente altos de GRP75 aumentan los niveles de mutaciones de frataxina de tipo normal, y dos clínicamente relevantes en las células. En contraste, la exploración de variantes de GRP75 clínicamente significativas, incluidas mutaciones asociadas a Parkinson, R126W, A476T, y P509S, condujo a hallazgos de un enlace defectuoso de GRP75-frataxina, y niveles de frataxina alterados.
Es importante destacar que la sobreproducción de GRP75 fue capaz de reparar tanto la fragmentación mitocondrial (fisión), observada con los inhibidores de la red de producción de energía mitocondrial, como la disminución de los niveles de ATP en fibroblastos de piel y células bucales derivadas de pacientes con Ataxia de Friedreich. "Estas células derivadas de pacientes habían mostrado originalmente niveles más bajos de GRP75 y frataxina", lo cual indica que la reducción de GRP75 se correlaciona con la deficiencia de frataxina", escribieron los investigadores.
Los datos sugirieron que el efecto GRP75 puede estar parcialmente mediado por la interacción entre GRP75 y la peptidasa de procesamiento mitocondrial (MPP), un complejo enzimático que rompe las proteínas, lo que hace que la frataxina sea más accesible para el MPP.
"En la medida que los niveles de GRP75 disminuyen en múltiples tipos de células de pacientes con Ataxia de Friedreich, la restauración de GRP75 podría ser eficaz en el tratamiento de pacientes típicos de la enfermedad, con dos expansiones repetidas GAA, y pacientes heterocigotos compuesta por mutaciones puntuales", concluyeron los científicos.
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Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2019/01/17/grp75-protein-levels-linked-to-frataxin-deficiency/
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