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sábado, 16 de febrero de 2019

Un estudio sugiere que la muerte celular inducida por hierro puede desempeñar un papel clave en la ataxia de Friedreich

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Alice Melão ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

14 de febrero de 2018.


La muerte celular inducida por hierro puede contribuir a la progresión de la ataxia de Friedreich, según muestra un estudio en células humanas y de ratones... La inhibición de este mecanismo degenerativo puede representar una nueva estrategia terapéutica para los afectados por esta rara enfermedad, sugieren los investigadores.

El estudio: “Ferroptosis as a novel therapeutic target for Friedreich’s ataxia”s (La ferroptosis como una nueva diana terapéutica para la ataxia de Friedreich), ha sido publicado en 'Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics'.

La ataxia de Friedreich es una enfermedad genética causada por pérdida, o deterioro, de actividad de la proteína frataxina. Aunque la función de la proteína aún no se comprende completamente, estudios sugieren que puede estar involucrada en la regulación del metabolismo férrico en las células.

Se ha encontrado que las células carentes de frataxina acumulan hierro. La evidencia ha demostrado que el hierro se deposita y acumula en moscas con deficiencia de frataxina... en músculos cardíacos de ratones modelo de la enfermedad... y en pacientes con ataxia de Friedreich.

La acumulación de hierro puede ser tóxica para células y tejidos, ya que puede aumentar la producción y acumulación de elementos reactivos al oxígeno. También podría inducir la producción de algunas moléculas de grasa en particular, que podrían desencadenar la degeneración de las células nerviosas.

A pesar del riesgo potencial que la sobrecarga de hierro podría representar en la ataxia de Friedreich, su mecanismo subyacente relacionado con la enfermedad aún no se conoce bien, y pudiera ser mucho más complejo de lo pensado inicialmente.

Algunas de las principales características celulares y moleculares de la ataxia de Friedreich, en particular la acumulación de hierro mitocondrial, el aumento del estrés oxidativo, y la peroxidación lipídica, también son características distintivas de una vía de muerte celular, llamada ferroptosis.

La ferroptosis se describió por primera vez en el año 2012, y se ha relacionado con la degeneración de células nerviosas en las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. Ahora, un equipo dirigido por investigadores del Hospital de Niños de Filadelfia ha explorado el papel de la ferroptosis en la ataxia de Friedreich.

El equipo encontró que las células derivadas de pacientes con ataxia de Friedreich eran muy sensibles a la ferroptosis... Después de inducir químicamente la ferroptosis, sólo el 4-10% de las células derivadas de pacientes sobrevivieron, en comparación con el 34-55% de las células de control sanas... Además, se observó un resultado similar en células recolectadas de un modelo de ratón de ataxia de Friedreich.

Usando dos inhibidores químicos bien descritos de la ferroptosis, llamados Fer-1 y SRS11-92, el equipo pudo rescatar tanto ratones como células derivadas de humanos, y prevenir su muerte inducida por ferroptosis.

Además, al usar otro inhibidor que actúa específicamente sobre las mitocondrias, centrales energéticas celulares que se sabe juegan un papel importante en la ataxia de Friedreich, el equipo obtuvo una recuperación de supervivencia celular similar.

A continuación, el equipo manipuló genéticamente células humanas sanas para que carecieran de proteína frataxina, similar a lo que sucede en los pacientes con ataxia de Friedreich. La pérdida de la proteína llevó a las células a morir... sin embargo, el tratamiento con SRS11-92 previno la muerte celular en un 33% en comparación con un placebo.

Respaldado por estos hallazgos, el equipo cree que los inhibidores de ferroptosis pueden proteger eficazmente las células de ataxia de Friedreich.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2019/02/14/ferroptosis-may-have-important-role-in-friedreichs-ataxia/

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sábado, 9 de febrero de 2019

Neurocrine, Voyager colaborando en la terapia génica VY-FXN01 para la ataxia de Friedreich

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Mary Chapman ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

8 de febrero de 2018.


'Neurocrine Biosciences' y 'Voyager Therapeutics' han formado una alianza con la esperanza de llevar al mercado tratamientos potencialmente eficaces para la ataxia de Friedreich y la enfermedad de Parkinson.

La colaboración tiene como objetivo desarrollar y comercializar los programas de terapia génica de Voyager, incluidos VY-FXN01 para la ataxia de Friedreich y VY-AADC para Parkinson. El acuerdo también incluye derechos de dos programas aún no determinados.

Combinan la experiencia de Neurocrine en neurociencia, comercialización, y desarrollo de tratamientos, con los novedosos programas de terapia génica de Voyager para trastornos neurológicos graves.

"Estamos entusiasmados de colaborar con Voyager para avanzar en nuestra misión compartida de descubrir y desarrollar medicamentos que puedan beneficiar la vida de las personas con trastornos neurológicos graves", dijo Kevin Gorman, director ejecutivo de Neurocrine Biosciences, en un comunicado de prensa. "La asociación con Voyager nos permite ampliar nuestra línea de desarrollo clínico que aborda trastornos neurológicos, aprovechar la experiencia de Voyager en terapia génica centrada en el sistema nervioso central, y desarrollar posibles tratamientos para enfermedades como la enfermedad de Parkinson y la ataxia de Friedreich, las cuales tienen importantes necesidades no cubiertas”.

La ataxia de Friedreich es un trastorno hereditario que causa deterioro progresivo en el sistema nervioso y problemas de movimiento. Es causada por una mutación genética del gen FXN, responsable de producir una proteína llamada frataxina... La frataxina es crucial para tener músculos y nervios saludables. Los pacientes tienen insuficiente frataxina, lo cual lleva a degeneración neuronal.

El programa de terapia génica de Voyager utiliza un virus inofensivo llamado virus adenoasociado (AAV, por sus siglas en inglés) como un vehículo para transportar genes a las células y fomentar su expresión... Según el sitio web de Voyager, la compañía cree que al utilizar la terapia génica AAV en investigación, los niveles de proteína FXN se pueden restaurar en los pacientes hasta el 50 por ciento de lo normal. La esperanza es que el enfoque finalmente mejore las habilidades de movimiento.

VY-FXN01, cuyo objetivo es entregar una copia genética saludable al cuerpo, aún no se ha estudiado en ensayos clínicos, pero se está avanzando a través de estudios preclínicos.

Los términos del acuerdo exigen que Voyager reciba 165 millones de dólares por adelantado, más fondos para el desarrollo continuo de ambos programas, y hasta 1,7 mil millones en pagos prospectivos de desarrollo, normativos y comerciales en los cuatro programas. Neurocrine obtiene los derechos de comercialización y desarrollo y ha acordado proporcionar fondos a través de la Fase 1 del desarrollo de Vy-FXN01, después de lo cual el Voyager puede elegir comercializar conjuntamente la terapia con Neurocrine, u otorgar a Neurocrine los derechos comerciales globales.

"Esta es una colaboración de transformación para Voyager que mejora en gran medida nuestros esfuerzos para convertirnos en compañía líder de terapia génica centrada en enfermedades neurológicas graves, al tiempo que nos permite continuar invirtiendo en nuestros programas adicionales y plataforma de canalización", según Andre Turenne, presidente de Voyager.

De acuerdo con Friedreich's Ataxia Research Alliance (FARA), aproximadamente una de cada 50.000 personas tiene el trastorno... Los actuales tratamientos para la ataxia de Friedreich incluyen terapias física y ocupacional... cirugía (en casos severos de escoliosis, dificultades para tragar, y deformidades en los pies)... y medicaciones para la miocardiopatía.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2019/02/08/neurocrine-voyager-collaborating-vy-fxn01/

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sábado, 2 de febrero de 2019

La omaveloxolona, mejora la función neurológica en pacientes con ataxia de Friedreich, muestra un ensayo de fase 2

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Jose Marques Lopes ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

31 de enero de 2018.


Un tratamiento de 12 semanas con la terapia de investigación omaveloxolona mejoró la función neurológica y fue seguro y bien tolerado por los pacientes con ataxia de Friedreich en un ensayo clínico de Fase 2.

El estudio: “Safety, pharmacodynamics, and potential benefit of omaveloxolone in Friedreich ataxia” (Seguridad, farmacodinámica y beneficio potencial de la omaveloxolona en la ataxia de Friedreich), ha sido publicado en la revista 'Annals of Clinical and Translational Neurology'.

La ataxia de Friedreich es causada por mutaciones en el gen FXN, lo cual reduce la producción de proteína frataxina... Las células derivadas de pacientes han mostrado activación suprimida de una proteína llamada Nrf2, lo cual podría contribuir al estrés oxidativo, a la disfunción mitocondrial, y a una menor producción de ATP (energía de las células).

La Omaveloxolona está siendo desarrollada por 'Reata Pharmaceuticals' y 'AbbVie', y tiene designación de medicamento huérfano en la Unión Europea y en Estados Unidos. Es un activador de Nrf2 que previene la ubiquitinación de Nrf2 (etiquetado con ubiquitina, marcando la proteína a destruir). Por tanto, aumenta sus niveles.

Estudios previos en células de pacientes con ataxia de Friedreich revelaron que la activación de Nrf2 aumenta la función mitocondrial de manera dependiente de la dosis, al tiempo que aumenta los niveles de agentes antioxidantes, y bloquea la inflamación... Sin embargo, a concentraciones más altas, este efecto en la función mitocondrial disminuye, asociándolo con pérdida de viabilidad celular.

El equipo realizó un estudio de fase 2, internacional, aleatorizado, y a doble ciego (NCT02255435), denominado MOXIe, para evaluar la seguridad, eficacia de la omaveloxolona (su absorción, distribución, metabolismo, y excreción en el cuerpo), y la farmacodinámica (sus efectos, y mecanismo de acción).

En general, este ensayo, patrocinado por 'Reata', en colaboración con 'AbbVie', y 'Research Alliance Friedreich's Ataxia' (FARA), pretendía determinar si la omaveloxolona (RTA 408) puede ser un candidato terapéutico adecuado para mayor desarrollo en la ataxia de Friedreich.

En total, 69 pacientes (37 de ellos mujeres) con una edad promedio 25,6 años, fueron incluidos en la primera parte del estudio. La edad de inicio de la ataxia de Friedreich fue, de media, los 15,3 años. Cabe destacar que el 90% de los pacientes aún podía caminar.

Los participantes recibieron dosis crecientes de omaveloxolona (52 pacientes), o placebo (17) por vía oral una vez al día durante 12 semanas. El tratamiento potencial se administró a niveles de dosis de 2,5 a 300 mg / día en subgrupos de ocho pacientes cada uno, con el objetivo de definir las dosis adecuadas para la parte dos del ensayo.

Se utilizaron múltiples evaluaciones clínicas de las funciones muscular y neurológica, incluyendo: trabajo durante las pruebas de ejercicio con una bicicleta estática, habilidades neurológicas evaluadas según la escala de clasificación de ataxia de Friedreich modificada (mFARS), prueba de caminata de 25 pies cronometrada para observar la movilidad y función de las piernas, prueba de encaje de clavijas en nueve agujeros para evaluar la función de las extremidades superiores, visión, calidad de vida relacionada con la salud, y pruebas de laboratorio de seguridad y bioquímica.

En línea con los resultados informados anteriormente, el tratamiento con omaveloxolona fue bien tolerado, con eventos adversos (efectos secundarios), más comúnmente infecciones del tracto respiratorio superior (40% de las dosis) y cefaleas (17%), que generalmente fueron leves. Sólo un paciente suspendió el tratamiento, debido a una erupción cutánea.

Se encontraron cambios farmacodinámicos óptimos a dosis de 80 y 160 mg / día, como lo reflejan los objetivos de la proteína Nrf2 como la ferritina, la enzima aspartato-amino-transferasa, que puede reflejar mejoras en el metabolismo de la glucosa, y disminuyó las alteraciones metabólicas en las plaquetas, según el equipo investigador.

Además, como se informó anteriormente, no se observaron cambios significativos en el rendimiento en las pruebas de ejercicio máximo. Los resultados del tiempo de prueba de clavija de nueve orificios, la prueba de caminata cronometrada de 25 pies, y la prueba de agudeza visual de bajo contraste, tampoco revelaron diferencias en comparación con la línea base.

Sin embargo, a 160 mg / día, la omaveloxolona mejoró las puntuaciones de la escala mFARS en 3,8 puntos en comparación con el inicio del estudio, y en 2,3 puntos frente al grupo placebo. Este beneficio fue mejor a las 12 semanas y mayor en los 37 pacientes sin deformidad neuromuscular de los pies ('pes cavus', como lo demuestra una mejora de 6,0 puntos desde el inicio y un beneficio de 4,4 puntos, versus placebo. Este subconjunto de pacientes también mostró mayores mejoras en la prueba de caminata cronometrada de 25 pies, y en las pruebas de ejercicio, en comparación con el grupo placebo.

En general, el "tratamiento de pacientes de ataxia de Friedreich con omaveloxolona en el nivel óptimo de dosis 160 mg / día parece mejorar la función neurológica", escribieron los científicos. "Aunque el efecto de la omaveloxolona en estudios a más largo plazo debe probarse y el mecanismo de acción debe identificarse mejor, el presente estudio proporciona un fundamento sólido para ver con optimismo estudios futuros", agregaron.

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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.

Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2019/01/31/omaveloxolone-safe-improves-neurological-function-fa-friedreichs-ataxia/

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