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viernes, 11 de marzo de 2016

Yendo más allá del ADN: Una breve historia de la epigenética

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Mike Karsian. Extraído (excepto imágenes) de 'episona.com' ... (ver el original en inglés, en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
Traducción al español de Miguel-A. Cibrián.

18 de febrero del 2016.

Aunque es un campo relativamente nuevo en su forma moderna, la epigenética tiene una larga historia que se remonta a mediados del siglo XVIII.


Primeras ideas:

Al igual que muchos de los principios de la ciencia, la epigenética comenzó con el reconocimiento de un fenómeno inexplicable. ¿cómo se propagaban los rasgos a través de las generaciones? Las primeras semillas de la epigenética, podría decirse, que fueron plantadas por Charles Darwin, biólogo del siglo XIX y padre de la teoría de la evolución. Darwin sugirió un mecanismo de herencia denominado pangénesis. En este modelo, se hace referencia a moléculas indeterminadas, conocidas como "gémulas", liberadas de las células, y transportadas a través del torrente sanguíneo a las células germinales.

Se cree que estas unidades hereditarias propuestas como poseedoras de plasticidad, en el sentido de que los diferentes tipos de gémulas serían producidos dependiendo de las condiciones ambientales, Darwin formalizó la idea, a menudo atribuida a Jean-Baptiste Lamarck, de que el organismo puede pasar a la descendencia rasgos desarrollados como resultado del estilo de vida. (El origen de este concepto: "la herencia de los caracteres adquiridos", está más allá del alcance de esta revisión).

Un ejemplo, muy recurrido, es el de la humilde jirafa. Puesto que las jirafas extienden sus cuellos hasta altos árboles en busca de alimento, Lamarck propuso que las sucesivas generaciones, para llegar a los árboles más altos, desarrollaron cuellos cada vez más largos. La idea lamarckiana de que el acto de estiramiento en el cuello podría llevar a un cambio en el fenotipo a través de generaciones.


Hasta mediados del siglo XX, no estaba claro cómo el óvulo fertilizado se desarrolla en un ser humano completamente funcional con los procesos compartidos con otros órganos distintos. Sin embargo, hoy se sabe que, en general, todas las células del cuerpo contienen el mismo genoma. Es decir, las secuencias T, C, y G, no son diferentes entre neuronas y músculos. La cuestión era: ¿cómo pueden funcionar las células de manera diferente con un mismo código genético? Una serie de experimentos informativos arrojaron luz sobre este misterio.

Aunque las células en todo el cuerpo humano tienen un ADN idéntico, pueden tener forma y función muy diferentes entre los distintos tipos. Esto es debido a las diferencias en la epigenética.

Mediante el trasplante de núcleos de Xenopus (rana) células somáticas en células ovales vacías, el premio Nobel John Gurdon abrió el camino para la comprensión de cómo se determinan los tipos de células. Este trabajo demostró definitivamente la plasticidad de la identidad de la célula. Los embriones desarrollados en ranas adultas eran fértiles y capaces de reproducirse. De este modo, se completaron los procesos necesarios para la embriogénesis, recapitulando en el óvulo que recibió el núcleo trasplantado. Esto implicaba que los factores que influyen en las decisiones del destino celular se localizan en el núcleo. Dada la supuesta homogeneidad genética de estas células, estaba claro que algún otro factor dentro del núcleo estaba en juego.


Los rasgos epigenéticos se traducen literalmente sobre la genética, dado que es una capa adicional de información biológica superpuesta en el genoma. En la práctica, la epigenética se define como cambios en el ADN, salvo los que alteran las secuencias de nucleótidos. Sin embargo, en 1953 surgió una gran ironía, cuando fue aclarada la estructura de doble hélice del ADN por James Watson y Francis Crick La composición del ADN se caracterizó bien tras sus modificaciones químicas (epigenética)... Las histonas fuero documentadas ya en 1884 por Albrecht Kossel.

Conrad Waddington acuñó el término "paisaje epigenético", y muchos piensan en él como el padre de la epigenética. El concepto de paisaje de Waddington era una idea fundamental en la biología del desarrollo, ya que trató de explicar cómo un conjunto estático de secuencias de ADN de forma dinámica podría dar lugar a un organismo complejo. El trabajo pionero de Waddington también demostró evidencia convincente para la herencia de una apariencia característica adquirida en las moscas frutales Drosophila's.

La epigenética moderna:

La epigenética moderna se compone de metilación, histonas y sus modificaciones, y ARN no codificante. De acuerdo con estas características de coordenados e intrincados mecanismos reguladores que controlan fuertemente la expresión del genoma. La propensión dependiente del medio ambiente para perturbar estas vías epigenéticas, se ha vuelto cada vez más evidente. Por lo tanto, los científicos contemporáneos están tornando de nuevo la mirada a la herencia lamarckiana0, con la idea de que la epigenética pueda ser una manifestación válida de este fenómeno.

La metilación del ADN:

Un ejemplo tangible de metilación es la inactivación del segundo cromosoma X en las mujeres "fuera de servicio" durante el desarrollo. No fue hasta 1975 que una comprensión mecanicista de la metilación comenzó a tomar forma. En ese año, con el cromosoma X como ejemplo extremo de la represión epigenética, Arthur Riggs propuso un papel de silenciamiento por metilación que funcionaba para evitar la unión de proteínas implicadas en la regulación génica. Este paradigma ya ha sido refinado.

Histonas de modificación:

Las cromatinas son estructuras en complejo espiral formado a través de la interacción del ADN con proteínas e histonas asociadas. Estas histonas pueden someterse a modificación por medio de acetilación, citrullination, metilación, y fosforilación, de sus residuos de aminoácidos. Se acepta comúnmente que aflojar o apretar la cromatina en la eucromatina y heterocromatina, respectivamente, sirve para modular la expresión génica.

ARN no codificador:

El término no codificante del ARN y la totalidad de sus subclases se refiere al ARN que no codifica proteínas.

A diferencia de la metilación, el ARN no codificante no es una modificación directa del ADN... sin embargo, merece ponerse en la categoría de la epigenética, ya que puede regular la expresión génica en ausencia de una secuencia mutada de ADN. La interferencia ARN, un subgrupo importante de la interacción del ARN, fue descubierta por Andrew Fire y Craig Mello, en 1998.

La capacidad del medio ambiente para establecer anotaciones epigenéticas ha sido ampliamente documentada durante los últimos años. En paralelo, las ideas de Lamarck han experimentado un renacimiento con un mayor enfoque en riguroso cuestionario mecanicista . Como ejemplo ilustrativo de 2014, la prediabetes pueden cambiar el epigenoma de esperma y predisponer a los niños a la diabetes en toda regla. Esto representa una clara relación entre los cambios de estilo de vida no genéticos inducidos que terminan llegando a la descendencia y dictando su salud de una manera medible.
 


La enfermedad según lo visto a través de la lente epigenética:

La epigenética ha sido implicada en la patogénesis de enfermedades tan diversas como el cáncer, los trastornos del neurodesarrollo, autismo, y X frágil. Una vez establecido el papel de la epigenética en los procesos biológicos normales, grupos de todo el mundo comenzaron a explorar su contribución a la etiología de enfermedades... El cáncer epigenético, por ejemplo, se ha disparado con el reconocimiento de que la metilación de regiones promotoras tiene un efecto de silenciamiento de los genes supresores de tumores, los cuales normalmente funcionan para proteger a las células de volverse cancerosas... En 1983, Andrew Feinberg y Vogelstein Bert incendiaron el campo cuando comenzaron a sugerir la comparación de los perfiles de metilación de los genes conocidos del cáncer entre los tejidos humanos normales, y malignos. En el caso del cáncer, se cree que estos cambios epigenéticos surgen dentro de la vida útil del organismo.

Sin embargo, en otras enfermedades, como el síndrome de Angelman, el patrón epigenético anormal se establece antes de que el niño nazca. Este desorden se conoce como trastorno de impresión, porque la metilación se produce en los gametos de los padres, y se transmite a su descendencia.

La epigenética ha tenido un pasado histórico en la comunidad científica, pero su utilidad en el ámbito clínico se hace cada vez más evidente.

Fuente, en inglés: https://www.episona.com/a-history-of-epigenetics/

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