Por Jose Marques Lopes ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).
26 de julio de 2018.
Moléculas sintéticas dirigidas a la mutación genética característica de la Ataxia de Friedreich han logrado restaurar los niveles de proteína frataxina a niveles normales en células tomadas de pacientes, según un estudio.
La Ataxia de Friedreich es causada por una mutación en el gen FXN, resultando en niveles reducidos de frataxina, una proteína importante para el correcto funcionamiento de las mitocondrias, las cuales proporcionan energía a las células.
Específicamente, el gen FXN en los pacientes de Ataxia de Friedreich contiene una expansión de repetición de trinucleótidos GAA... Los nucleótidos, componentes básicos de los genes, incluyen adenina (A), citosina (C), guanina (G), y timina (T).
Estudios previos han sugerido que la repetición de GAA expandida conduce a la formación de complejos que dañan la expresión del gen FXN, o reduciendo la producción de proteína a niveles más bajos... Los científicos plantean la hipótesis de que actuar sobre la expansión de repeticiones GAA, puede evitar la formación de complejos y aumentar la producción de frataxina.
En un trabajo anterior utilizando células derivadas de pacientes, descubrieron que dos tipos de moléculas sintéticas, conocidas como ARN dúplex anti-GAA, y oligonucleótidos antisentido (ASO), aumentaban los niveles de proteína frataxina.
En este estudio: "Activating frataxin expression by single-stranded siRNAs targeting the GAA repeat expansion" (Activando la expresión de frataxina por ARNip monocatenario dirigido a la expansión de repetición GAA)", que ha sido publicado la revista 'Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters', han exploraron dos tipos adicionales de compuestos por su potencial para aumentar la producción de proteínas.
Uno es ASOs, con alteraciones químicas llamadas engarces de butano y 2-F-ANA para permitir una conformación más flexible, mientras que el otro es ARN monocatenario silenciador (ss-siRNAs), que son moléculas de ARN modificadas para inhibir o silenciar la expresión génica... Estas moléculas de ARN han mostrado resultados positivos en modelos de células de enfermedad humana y de ratón.
Los resultados mostraron que los ASO modificados tenían baja potencia, lo que sugiere que una conformación más flexible afecta a la actividad... Sin embargo, los ss-siRNAs mostraron alta potencia. Estas moléculas se analizaron luego en células derivadas de pacientes de Ataxia de Friedreich, así como en células no mutadas, o que tenían una copia del gen FXN mutada y otra normal (heterocigóticas), para explorar si los ss-siRNAs son capaces de aumentar la expresión génica.
Los datos revelaron que el ARN mensajero que contiene la información para producir frataxina, y los niveles de proteína fueron más bajos en las células derivadas de pacientes, y dos o tres veces más altos en células no mutadas y en células heterocigóticas.
Los investigadores luego encontraron que los ss-siRNAs podían aumentar la expresión del gen FXN a niveles normales en las células derivadas de pacientes, pero no aumentaban los niveles de proteína de mRNA y frataxina en líneas celulares que no eran de Ataxia de Friedreich.
Estos hallazgos indican que los ss-siRNAs no inducen la producción de frataxina más allá de los niveles normales en las células sanas, pero sí restauran los niveles de proteína en las células de los pacientes... Debido a que estudios previos mostraron que hacer frataxina en exceso en modelos celulares, puede causar estrés oxidativo y muerte celular, la regulación cuidadosa de la expresión génica mediante ss-siRNAs puede ser importante, anotaron los investigadores.
Según el estudio, "ss-siRNAs proporciona una opción adicional para el desarrollo de terapias de ácido nucleico para tratar la Ataxia de Friedreich".
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Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/07/26/synthetic-molecules-normalize-frataxin-levels-fa-patient-cells-study/
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