Extraído de la página web de: BabelFAmily. Fecha: 06/05/2012.
Traducción para BabelFAmily: Marisa Condurso de Nohara.
Original en: Entrevista con el Dr. Roberto Testi.
Dr. Testi: Durante muchos años, mi interés científico ha estado centralizado en la base molecular de la transducción de señales de receptores y la apoptosis, incluyendo la apoptosis mitocondrial. Hace unos 10 años, decidí dedicarme a una enfermedad específica en la que la apoptosis mitocondrial desempeñara un rol. Entre las posibles candidatas, la Ataxia de Friedreich era particularmente interesante en virtud de su relativa simplicidad (defecto genético único e identificado), el atractivo de una proteína primordial y misteriosa (la frataxina) y, sobre todo, la necesidad imperativa de una terapia. En consecuencia, progresivamente redirigí el 100% de los esfuerzos de mi equipo a la investigación de la Ataxia de Friedreich.
BabelFAmily: ¿En cuántos proyectos diferentes está usted trabajando, relacionado con la investigación de la Ataxia de Friedreich?.
Dr. Testi: Al presente, mi laboratorio cuenta con 15 profesionales entre científicos contratados, post-doctorados y futuros PhD. Nuestro trabajo se centra principalmente en tres proyectos con un fin terapéutico directo: 1) el desarrollo de inhibidores de moléculas pequeñas que actúen en la ubiquitinación de la frataxina; 2) la identificación de la ubiquitina ligasa frataxina E3 y el desarrollo de inhibidores de pequeñas moléculas que actúen sobre ésta, y 3) el desarrollo de nuevas estrategias para la transferencia terapéutica de frataxina. También estamos interesados en comprender los mecanismos moleculares que controlan la acumulación de frataxina inducida por Interferón Gamma, así como el rol biológico de determinadas modificaciones post-translacionales de la frataxina.
BabelFAmily: Su primer artículo publicado sobre la Ataxia de Friedreich aborda la frataxina extramitocondrial y su rol potencial en la supervivencia celular. ¿Considera todavía la manipulación de la frataxina extramitocondrial como una posibilidad terapéutica? ¿Todavía está trabajando en esto?.
Dr. Testi: Hallamos frataxina extramitocondrial en algunas áreas subcelulares inesperadas e interesantes. Sin duda, todavía estamos trabajando en esto, y creemos que se puede aplicar terapéuticamente.
BabelFAmily: Hemos leído que se encuentra trabajando en un nuevo grupo de compuestos que actúan en el sistema ubiquitina-proteosoma de degradación de la frataxina. ¿Puede darnos información actualizada sobre este trabajo? ¿Está trabajando con una compañía farmacéutica en este conjunto de compuestos?.
Dr. Testi: Ahora estamos desarrollando inhibidores de moléculas pequeñas con efecto en la ubiquitinación de la frataxina que parecen más efectivos que los que describimos previamente, al menos in vitro. Nuestro objetivo es probar los compuestos con potencial terapéutico más promisorios en el modelo animal GAA–frataxina de la enfermedad, en cuanto se pueda. No estamos trabajando en colaboración con ninguna compañía farmacéutica en este momento, aunque podríamos hacerlo en el futuro.
BabelFAmily: Según hemos entendido a partir de artículos publicados, el descubrimiento de que el Interferón Gamma regula en alta las concentraciones de frataxina fue una sorpresa. ¿Puede explicar en qué difiere su última investigación sobre la regulación en alta de las concentraciones de frataxina mediante el Interferón Gamma de su anterior investigación sobre agentes terapéuticos de pequeñas moléculas? ¿Puede contarnos más sobre este trabajo?.
Dr. Testi: El desarrollo de inhibidores de pequeñas moléculas con acción en la ubiquitinación de frataxina tiene como objetivo diseñar fármacos que actúen bloqueando la ubiquitinación fisiológica del precursor de la frataxina, lo que impediría su direccionamiento y degradación por parte del proteosoma. Esto debiera permitir que ingrese más precursor a la mitocondria y que sea procesado hasta convertirse en frataxina madura. En cambio, el trabajo con el Interferon Gamma tuvo origen a raíz de nuestra observación independiente de que las células provenientes de pacientes con Ataxia de Friedreich no pueden expresar el componente del inmuno-proteosoma que puede inducir el Interferon Gamma. Nosotros hallamos que la exposición al Interferón Gamma podía re-inducir la expresión de esta proteína en las células de paciente con Ataxia de Friedreich, pero inesperadamente éste también reguló en alta la frataxina. Luego, confirmamos que el Interferón Gamma era capaz de inducir frataxina en las células primarias provenientes de pacientes con Ataxia de Friedreich. La subsiguiente colaboración con el grupo dirigido por el Dr. Mark Pook, de la Universidad Brunel, en Uxbridge, Reino Unido, jugó un papel decisivo para demostrar, en el modelo animal GAA-frataxina de la enfermedad, que el tratamiento con Interferón Gamma es suficiente para regular en alta la frataxina en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal deficientes en frataxina y para mejorar el desempeño senso-motor de los ratones enfermos.
BabelFAmily: ¿Cuáles son los próximos pasos en la investigación con Interferón Gamma? ¿Existen planes para realizar ensayos clínicos? ¿Hay alguna compañía farmacéutica interesada en esta investigación?.
Dr. Testi: Estamos planificando comenzar un ensayo clínico piloto de Fase II en el otoño de 2012. Este ensayo tiene como objetivo verificar si la inyección subcutánea de Interferón Gamma es segura y bien tolerada en los pacientes con Ataxia de Friedreich, y si es capaz de inducir la regulación en alta de la frataxina. El ensayo clínico reclutará una pequeña cohorte de pacientes con Ataxia de Friedreich, que recibirán un tratamiento de tres meses. No estamos trabajando en colaboración con ninguna compañía farmacéutica en este momento, pero podría ser en el futuro.
BabelFAmily: ¿Puede explicarnos más sobre el proyecto FAST? ¿Cuáles son los nuevos objetivos terapéuticos que investigará este proyecto? ¿Está relacionado este proyecto con su trabajo sobre la degradación de la frataxina mediante la ubiquitina-proteosoma, o con el Interferón Gamma?.
Dr. Testi: El proyecto Friedreich Ataxia Seeks Therapy (FAST, siglas en inglés de “búsqueda de una terapia para la Ataxia de Friedreich”), financiado por el Consejo Europeo de Investigación, se centraliza exclusivamente en el desarrollo de inhibidores de la ubiquitinación de frataxina, dirigidos a la frataxina o a la frataxina E3 ubiquitina ligaza, y en el ensayo pre-clínico de éstos en un modelo animal GAA-frataxina.
BabelFAmily: Desde su punto de vista ¿cuán lejos estamos de una terapia de alto impacto para la Ataxia de Friedreich?.
Dr. Testi: Existe un número creciente de abordajes terapéuticos para la Ataxia de Friedreich muy prometedores, que actualmente están siendo probados. En lo que respecta al Interferón Gamma, el éxito del ensayo clínico piloto sin duda alentará el inicio de grandes ensayos clínicos controlados en 2013 con el objetivo de verificar la eficacia terapéutica en pacientes con Ataxia de Friedreich. No obstante, debido a la complejidad clínica de la enfermedad, es difícil predecir cuándo y si dichos ensayos puedan arrojar resultados positivos o incluso concluyentes. Obviamente, esperamos que sí.
BabelFAmily: En nombre de BabelFAmily, y todos los pacientes del mundo con Ataxia de Friedreich, y sus familias, le agradecemos el tiempo dispensado para esta entrevista. Estamos agradecidos por su trabajo en curso dedicado a hallar tratamientos y la cura de la Ataxia de Friedreich.
Dr. Testi: Gracias por su interés, y por apoyar nuestro trabajo.
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2- Sección "PowerPoint del día":
Para visionar y/o guardar este archivo PowerPoint pinchar en: El loro del capitán".
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3- Sección "La canción del pirata":
En video, alojado en "Youtube", "La canción del pirata", poema de José de Espronceda, citado en el archivo PowerPoint:
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