Por Alice Melão ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).
22 de marzo de 2018.
Mediante el uso de células humanas, investigadores han descubierto que el objetivo de la proteína MLH3, implicada en la reparación del ADN, puede reducir la expansión de repeticiones GAA que provoca la Ataxia de Friedreich... Este hallazgo agrega nuevos conocimientos sobre los mecanismos implicados en dicho desorden, y además, puede conducir a un nuevo desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad.
El hallazgo ha sido reportado en el estudio titulado: "GAA•TTC repeat expansion in human cells is mediated by mismatch repair complex MutLγ and depends upon the endonuclease domain in MLH3 isoform" (La expansión repetida GAA TTC en células humanas está mediada por el complejo de reparación de desapareamientos MutLγ y depende del dominio endonucleasa en la isoforma MLH3), publicado en la revista 'Nucleic Acids Research'.
Las células tienen varios mecanismos para garantizar que su código genético sea correcto. Sin embargo, estos sistemas pueden fallar, promoviendo el aumento de posibles mutaciones causantes de enfermedades. Uno de estos sistemas es la reparación del desajuste de ADN (MMR), el cual está compuesto por el complejo MutS que reconoce los errores genéticos, y la proteína MutL que promueve su reparación... En el caso de secuencias repetitivas, se ha encontrado que el sistema MMR realmente contribuye a la inestabilidad genética. El complejo MutS ha sido implicado en la promoción de expansiones GAA, las cuales causan Ataxia de Friedreich, junto con otras expansiones de códigos causantes de otras enfermedades: como la enfermedad de Huntington, y la distrofia miotónica.
Un equipo dirigido por Anasheh Halabi, MD, PhD, de la Universidad de California, San Diego, evaluó la contribución del complejo MutL en la promoción de expansiones GAA en Ataxia de Friedreich... Los complejos MutL combinan la proteína MLH1, la subunidad central del complejo, con uno de los tres asociados: PMS2, PMS1, o MLH3... Para evaluar su papel, el equipo manipuló genéticamente las células humanas para silenciar los genes que codifican las proteínas MutL. Las células llevaron 176 repeticiones de secuencias GAA, similares a las vistas en pacientes con Ataxia de Friedreich.
Descubrieron que las células que carecían de MLH1 tenían una reducción significativa de repeticiones GAA, en comparación con las células de control. Esta reducción también fue informada en células que carecían de MLH3, pero no de PMS2. Estos hallazgos sugieren fuertemente que el complejo MLH1-MLH3 puede estar implicado en la expansión del triplete GAA y, por lo tanto, en el desarrollo de la enfermedad.
A continuación, el equipo probó el potencial de la estrategia de oligonucleótidos de intercambio de empalmes (SSO) para evitar la producción de MLH3. Esto implica moléculas pequeñas que se unen a las secuencias de ARN y promueven la omisión de pequeñas regiones codificantes.
El SSO está siendo explorado como estrategia terapéutica para tratar trastornos genéticos, como la distrofia muscular de Duchenne. Además, una terapia basada en SSO fue aprobada recientemente por la 'Food and Drug Administration', de Estados Unidos, para el tratamiento de la atrofia muscular espinal.
Con SSO, el equipo esperaba producir una proteína MLH3 más pequeña que, aunque se asemejara a la versión original, no fuera funcional y participara en el complejo MLH1-MLH3.
Trataron células con SSO para lograr una producción constante de proteína MLH3 más pequeña. Después de cuatro semanas de tratamiento, las células mostraron una expansión de repetición GAA más lenta, similar a la observada en el experimento anterior. Se encontró que el efecto inhibidor dependía de la cantidad de SSO utilizada.
Luego, probaron la estrategia de SSO en células recolectadas de tres pacientes con Ataxia de Friedreich. Después de seis semanas de tratamiento, las células mostraron niveles reducidos de la proteína funcional MLH3 y una tasa de expansión GAA más lenta. Aún así, los resultados fueron variables entre las diferentes muestras, lo que, en parte, pudiera explicarse por la variabilidad individual de los pacientes.
Colectivamente, estos resultados demuestran que el complejo MLH1-MLH3 es un importante mediador de la expansión GAA. Además, dirigirse a los promotores MLH3 puede tener potencial para tratar la Ataxia de Friedreich... "La omisión, mediada por SSO, de MLH3 puede proporcionar una base para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos", afirmaron los investigadores. "Particularmente, más datos sugieren que MLH3 es parte de un mecanismo central compartido por los trastornos de expansión de repeticiones".
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Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2018/03/22/friedrich-ataxia-progression-research-dna-repair-protein-mlh3-holds-potential-change-disease-course/
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