Fuente (excepto gráfico): "Science Codex". Fecha de publicación:04/11/2010.
Orignal, en inglés, en: Scripps research team implicates...
Traducción al español de Miguel-A. Cibrián
Equipo de Investigación del Scripps implica enzima de reparación del ADN en la Ataxia de Friedreich
La Jolla, CA - 2 de noviembre de 2010 – (Embargado por la revista “Cell Stem Cell” hasta el 04 de noviembre, al mediodía. Científicos del Instituto de Investigación Scripps, han dado un paso más para comprender la causa de la Ataxia de Friedreich, una enfermedad neurológica debilitante que afecta a decenas de miles de personas en todo el mundo, y hasta ahora no tiene cura.
Los investigadores ya saben que la enfermedad surge del silenciamiento del gen FXN, debido a un estiramiento anormal ampliado del ADN dentro del gen. La longitud de esta expansión de repetición de triplete determina el grado de silenciamiento del gen, y, por tanto, la severidad de la enfermedad. Esta longitud también tiende a cambiar de padres portadores a hijos afectados. Pero la causa de esta inestabilidad genética no ha sido aún aclarada.
Después de haber creado un modelo celular de la enfermedad a partir de células de piel de pacientes, los científicos del Scripps Research han hallado fuerte evidencia de la participación de una enzima de reparación del ADN en el triplete de expansión de repetición FXN. El hallazgo sugiere que la expansión es impulsada por los defectuosos intentos de la enzima para reparar lo que reconoce como error en el ADN.
"Hemos sabido que en otras enfermedades de expansión de repetición de triplete, como la enfermedad de Huntington, las enzimas de reparación del ADN, de alguna manera, están involucradas en la generación de la expansión", ha dicho el Prof. Joel M. Gottesfeld, profesor en el Instituto de Investigación Scripps, y autor del estudio. "Pero ésta es la primera vez que ha sido demostrado para la ataxia de Friedreich. "También es la primera vez que alguien ha creado un sistema modelo para estudiar el fenómeno de repetición de triplete de expansión en los genes de los propios pacientes" .
El estudio fue publicado el 05 de noviembre 2010 de la revista Cell Stem Cell.
Fondo:
La Ataxia de Friedreich es la forma más corriente de ataxia, una condición en la que se pierde la coordinación de los movimientos musculares. Sus síntomas aparecen por primera vez en la infancia o en la adolescencia, y, a menudo, pasan a incluir dificultades de habla y de visión... y más tarde, problemas cardíacos. La mayoría de los pacientes quedan confinados a una silla de ruedas.
La degeneración nerviosa que causa la enfermedad surge de la ausencia de la proteína frataxina, normalmente producida por el gen FXN. La frataxina desempeña un papel en la protección de pequeñas factorías de energía celular, conocidas como mitocondrias, y sin ellas, las células son más propensas a morir prematuramente. Las células más vulnerables a este proceso, son las neuronas sensoriales relacionadas con los músculos... lo cual lleva a la degeneración de los primeras fases de la enfermedad.El laboratorio del Prof. Gottesfeld ha estado profundamente involucrado en la investigación de la Ataxia de Friedreich, y ya ha realizado trabajos sobre el desarrollo inicial de un fármaco candidato a punto de ser probado en ensayos clínicos por Repligen Corporation. Pero en el presente estudio, el Prof. Gottesfeld y sus colegas querían saber más sobre la causa de la expansión de ADN en constante cambio que silencia el gen FXN.
En una copia normal de la actuación del gen, hay una sección que contiene un patrón de tres nucleótidos de ADN: guanina, adenina, adenina, (GAA), repetida hasta 20 veces. En los pacientes de Ataxia de Friedreich, la sección de repetición GAA está muy ampliada y por lo general contiene cientos de repeticiones. De alguna manera, esta expansión lleva a la maquinaria del núcleo celular a silenciar el gen, por compresión de su ADN, en una forma más bien retorcida, conocida como heterocromatina.
Llegar a la causa de la expansión no ha sido fácil. "No hemos tenido modelos celulares humanos que reprodujeran fielmente esta característica de la enfermedad", ha dicho el Prof. Gottesfeld.
Nuevas pistas de un nuevo modelo:
En el estudio, los miembros del laboratorio del Prof. Gottesfeld, liderado por el primer autor, el Dr. Sherman Ku, un estudiante graduado en el Scripps Research Kellogg School of Science and Technology, han creado un modelo celular que reproduce esta función. El Dr. Ku, comenzando por la selección de células de piel de pacientes de Ataxia de Friedreich, y utilizando una técnica conocida como factor de transcripción de reprogramación, descrita por primera vez por la pionera en células madre, japonesa, Shinya Yamanaka y sus colegas en el 2007, Ku "ha reiniciado" la maquinaria genética de las células de piel, para convertirlas en células madre.
En las células madre, como en las células de piel, la expresión del FNX se mantuvo muy baja. Pero en las células madre también apareció el modelo de expansión de repetición de generación a generación vista en los pacientes humanos. "En la transición de células de piel a células madre, como luego en las células madre cultivadas, se divide para producir, en sus propia células hijas, la expansión de repetición de triplete en el FXN, estirándolo”, ha dicho el Dr. Ku.
El Dr. Ku ha realizado una serie de experimentos en las células para averiguar qué estaba causando la expansión. En uno, encontraron niveles elevados de expresión de los genes MSH2, cuyo producto es una conocida enzima de reparación del ADN. En otro experimento, se halló evidencia de que la enzima había obligado a la clausura del gen FXN a las repeticiones de triplete.
"En un experimento final", ha dicho el Dr. Ku, “hemos silenciado la expresión MSH2 en las células, utilizando una técnica conocida como interferencia ARN, y encontrado que la expansión de repetición de triplete fue detenida parcialmente cuando las células fueron divididas".
El estudio presta apoyo a una hipótesis general para las enfermedades de expansión de repetición de triplete. "La idea es que estas repeticiones pueden formar estructuras inusuales de ADN, que enzimas como MSH2 identifican incorrectamente como incoincidencia en el ADN", ha dicho el Dr. Gottesfeld. "Durante el curso de su intento de reparación, provocan repeticiones extra para ser sintetizadas e insertadas en el gen".
Lamentablemente, agrega, el desarrollo de un fármaco que detenga la función de MSH2 no es una opción, porque podría llegar a ser incluso menos saludable el hecho de que perdieran algo de su capacidad para la reparación del ADN. Las mutaciones en el gen MSH2 ya se sabe que causan una forma hereditaria de cáncer colorrectal.
"Con el nuevo modelo de células madre, sin embargo, esperamos que con el tiempo pueda darnos una imagen mucho más detallada de este proceso de expansión de repetición y silenciamiento de genes, que debe ponernos en una buena posición para diseñar terapias óptimas", ha dicho el Dr. Gottesfeld.
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2- Sección "PowerPoint del día":
Para visionar y/o guardar el archivo PowerPoint, hacer click en: Test detector de deficiencia cerebral.
"¡De músicos, poetas, y locos... todos tenemos un poco!" Bueno... un poco de músicos y de poetas... y un mucho de locos... por lo menos algunos... como yo, por ejemplo.
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3- Sección "Artículo recomendado":
Hoy se recomienda un video, de 4 minutos de duración (4:06), alojado en Youtube... y colgado anteayer en Facebook por Cristina Sáez, paciente de Ataxia de Friedreich, de Zaaragoza. El video lleva subtítulos en español... y se trata de una preciosa alegoría sobre la forma de ver la vida:
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