Ataxia de Friedreich: un caso con implicaciones férricas (I parte)

Blog "Ataxia y atáxicos".
Fuente: "Muscular Distrophy Association, MDA".
Extraído del boletín "Quest: Fast facts about FA". (Diciembre de 2010).
Traducción de Miguel-A. Cibrián.

Notas:
1- El presente texto forma parte de la traducción desde el inglés de un artículo de la revista "Quest: Fast facts about FA".
2- El citado artículo se titula "FA: A case of impaired ironworks"... que con una traducción sumamente libre, ha quedado como "Ataxia de Friedreich: un caso con implicaciones férricas".
3- Debido a la gran amplitud del artículo (viene a ser como una actualización completa de la enfermedad), ha sido dividido en cuatro capítulos, que se editarán en el blog, sucesivamente.

De las clases de ciencias de la infancia, podemos recordar la lista completa de los elementos químicos conocidos. También podríamos recordar, aproximadamente en el centro de la tabla, el símbolo "Fe", significando hierro.

Producido dentro de las grandes estrellas en el lejano espacio, el hierro es el elemento más común en la tierra. Desde los primeros tiempos, los seres humanos lo han utilizado en todo, desde pigmentos para pinturas, utensilios de cocina y herramientas, edificios, puentes, coches, etc.

Aún más, los seres humanos han visto el hierro como caballo de batalla biológica, necesario para la supervivencia.

El hierro contiene proteínas involucradas en una amplia gama de funciones de vital importancia para el cuerpo, incluyendo:
• La formación de los glóbulos rojos.
• El transporte de oxígeno a través de la sangre, y su almacenamiento en los músculos
• Y la producción de energía celular.

La distribución y almacenamiento de hierro están cuidadosamente equilibrados y regulados por las células.

Muy poco, puede resultar en anemia por deficiencia de hierro, caracterizada por debilidad y fatiga, y deterioro del sistema inmunitario.

El exceso de hierro, o sobrecarga férrica, es tóxico, con una amplia gama de efectos que pueden incluir daño celular, deterioro en órganos (como páncreas, corazón, y cerebro), problemas de metabolismo, y enfermedades neurodegenerativas.

En la enfermedad neurodegenerativa Ataxia de Friedreich (FA), se halla en el corazón cierta incapacidad para gestionar adecuadamente el hierro.

Encontrado el gen la Ataxia de Friedreich:

En 1996, dos equipos de científicos (uno liderado por el entonces becado por la MDA, el Dr. Massimo Pandolfo, en el Baylor College of Medicine, en Houston... y el otro por el Dr. Michel Koenig, en Francia) publicaron el descubrimiento de la causa molecular de la Ataxia de Friedreich: una secuencia expandida de ADN en un gen del cromosoma 9. El gen contiene instrucciones para la producción de la proteína frataxina.

No fue fácil encontrarlo. No obstante, fue el primer paso crucial en la prestación de los investigadores con objetivos apuntando a terapias para la enfermedad.

"Encontrar el gen fue un gran momento, emocionante" -recuerda el Dr. Sanjay Bidichandani, vicepresidente de la MDA, que formó parte del equipo del Dr. Pandolfo en el proyecto de identificación genética.

El Dr. Bidichandani, también exmiembro del Comité Médico Asesor de la MDA (MAC), señaló que la localización de los genes fue particularmente difícil. Si bien, la mayoría de las enfermedades genéticas son causadas por mutaciones en las regiones codificantes de los genes, o exones, (es decir, la parte del gen que lleva instrucciones para la síntesis de proteínas) el defecto responsable de la Ataxia de Friedreich resultó residir en una región no codificante del gen, o intron.

Mutaciones genéticas en la Ataxia de Friedreich:

A pesar de que existen dos tipos de mutaciones causantes de la Ataxia de Friedreich, con mucho, la más común es una expansión de repetición del trinucleótido GAA en una región del ADN que contienen números de repeticiones de este triplete químico mayores de normal.

Dentro del rango normal, está de cinco a 30 repeticiones GAA, pero en personas afectadas por Ataxia de Friedreich, el número es de cientos a miles... por lo general, las repeticiones de expansiones más grandes, se correlacionan con la aparición más temprana, y mayor severidad de la enfermedad.

Aproximadamente, el 96 por ciento de afectados por Ataxia de Friedreich tiene dos expansiones de repeticiones GAA, una en cada cromosoma (alelo). El otro grupo restante, más o menos, el 4 por ciento, posee dos mutaciones diferentes: una expansión en un cromosoma, y en el otro una mutación genética convencional (la mayoría de las cuales son truncamientos o eliminaciones).

Es importante destacar que todos los afectados por Ataxia de Friedreich tienen al menos una mutación de expansión GAA. Lo cual tiene importantes implicaciones para el desarrollo de terapias. "Nunca ha habido un solo paciente Ataxia de Friedreich, hasta la fecha, que haya presentado mutaciones convencionales, o puntuales, en ambos cromosomas" -dice el Dr. Bidichandani-. "Eso es importante cuando se trata de desarrollar estrategias terapéuticas, ya que implica que los tratamientos dirigidos a las secuencias repetidas deben aplicarse a todos los pacientes existentes".

La ubicación de la expansión GAA en el intrón, también tiene efectos positivos para el tratamiento, debido a que los exones y las instrucciones tomadas de las proteínas que contienen, no se ven afectados. Los intrones son removidos, o empalmados, en la etapa ARN (paso intermedio entre el ADN y la síntesis de proteínas celulares).

Las implicaciones de este tipo de defecto son "enormes" -dice el Dr. Pandolfo-. “Las personas afectadas por Ataxia de Friedreich tienen la enfermedad, porque en sus células se elabora poca proteína frataxina, pero la proteína elaborada es normal. Por tanto, si se puede aumentar su síntesis, el defecto básico en la enfermedad pudiera ser corregido".

En otras palabras, "si podemos evitar los problemas causados por la expansión de la repetición" -explica el Dr. Bidichandani-, "las instrucciones genéticas permiten la producción de una proteína frataxina perfectamente normal".

La función de frataxina:

La proteína frataxina realiza su trabajo en la mitocondria, factoría del potencial energético celular.

Aunque la proteína está presente en todos los tejidos del cuerpo, "sólo ciertas células son muy sensibles al agotamiento de frataxina" -dice la Dra. Grazia Isaya, profesora de bioquímica y biología molecular y de la pediatría en la Escuela de Medicina de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota... y miembro, desde 1998, del Comité Médico Asesor de la MDA-. “Éstas incluyen las células cardiacas y pancreáticas, y grandes neuronas sensoriales (células nerviosas) asociadas con la médula espinal".

"De hecho, incluso en el sistema nervioso central y periférico, sólo hay ciertas células neuronales que son particularmente susceptibles a la deficiencia de frataxina" -explica la Dra. Isaya-. "Tal vez otros tejidos sean sensibles también, pero no hasta el punto de ser clínicamente evidente... y aún no entiendo por qué esto es así".

La Dra. Isaya advierte que la función básica de la proteína frataxina es un tema controvertido entre los investigadores en el campo... en el cual algunos mantienen que la función que la frataxina no se conoce todavía.

"Mi opinión es la contraria. Creo que entenderán la función básica de la proteína, que liga hierro para ponerlo a disposición de otras proteínas mitocondriales” -dice la Dra. Isaya-. "Desde luego, no entiendo los detalles, a nivel molecular y atómico, de cómo lo hace, pero creo que la principal función de la proteína es bien conocida".

En lo que concuerda, al menos la mayoría de los investigadores, es que en la Ataxia de Friedreich, el aumento físico en la cantidad de ADN en el gen de la frataxina, resulta, directa o indirectamente, en una disminución en la transcripción de las instrucciones en el ARN y, por extensión, en la disminución de los niveles de frataxina.

(Continuará).

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2- Sección "PowerPoint del día":

Para visionar y/o guardar el archivo PowerPoint, hacer click en: Humor gráfico argentino (varios autores).

Este archivo pesa 1,2 megas. Por ello el cargado pudiera demorarse unos segundos.
El sonido de este archivo PowerPoint es un trozo de una canción folclórica argentina "Yo sí quiero a mi país". Canta Soledad Passtorutti..

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3- Sección "Artículo recomendado":

Hoy, volvemos a recomendar dos cosas diferentes: Primero, un artículo del blog de Cris Ruiz Sañudo, paciente de Ataxia de Friedreich ... y, después, un vídeo, alojado en Youtube", de 6:46 de duración:

1- Mujer trabajadora atáxica ????. Por Cris Ruiz Sañudo.

Nota: Este vídeo es necesario visionarlo completamente: De lo contrario, se pudieran sacar conclusiones distintas a las que pretende llevarnos este archivo.

2- La leyenda del beso:



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