(IV) Ataxia de Friedreich: un caso con implicaciones férricas

Blog "Ataxia y atáxicos".
Fuente: "Muscular Distrophy Association, MDA".
Extraído del boletín "Quest: Fast facts about FA". (Diciembre de 2010).
Bajar en ".pdf" el boletín completo (en inglés): Quest: Fast about FA.
Traducción de Miguel-A. Cibrián.

Notas:
1- El presente texto forma parte de la traducción desde el inglés de un artículo de la revista "Quest: Fast facts about FA".
2- El citado artículo se titula "FA: A case of impaired ironworks"... que con una traducción sumamente libre, ha quedado como "Ataxia de Friedreich: un caso con implicaciones férricas".
3- Debido a la gran amplitud del artículo (viene a ser como una actualización completa de la enfermedad), ha sido dividido en cuatro capítulos, que se editarán en el blog, sucesivamente.

Recordar:
1- Primera parte.
2- Segunda parte.
3- Tercera parte.

Cuarta y última parte

Inhibidores HDAC como estrategia de tratamiento en Ataxia de Friedreich:

Usando una clase de medicamentos llamados histona deacetilasa (HDAC), los científicos esperan influir en el gen de la frataxina, permitiendo a la maquinaria celular leer sus instrucciones genéticas y producir la proteína frataxina.

Los primeros intentos con una pequeña molécula sintética invirtieron en cultivos celulares los efectos nocivos de la expansión de repetición GAA. En nuevos ensayos en animales, en el modelo de ratón para Ataxia de Friedreich del Dr. Massimo Pandolfo, se encontró, sin embargo, que la molécula no penetra en el cerebro.

"Eso me hizo pensar que el mecanismo de silenciamiento de genes puede tener algo que ver con la cromatina y la epigenética" -dice el Dr. Joel Gottesfeld, profesor en el departamento de biología molecular en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California-. "Y eso me llevó a proponer que las moléculas que pudieran revertir la cromatina inactiva en cromatina activa, podrían ser de beneficio".

El laboratorio del Dr. Gottesfeld comenzó la búsqueda de inhibidores HDAC que pudieran activar el gen de la frataxina de nuevo, y encontró uno, una molécula llamada BML210, que conduce a una molécula llamada 106.

La molécula 106 pasó al laboratorio del Dr. Pandolfo, donde mostró que activa el gen de la frataxina, tanto en el cerebro, como en el corazón de su ratón modelo de Ataxia de Friedreich, y, como consecuencia, lleva al incremento de los niveles de proteína.

Después de una serie de experimentos preliminares para demostrar que el resultado de la molécula no era tóxico, incluso en situaciones de tratamiento prolongado, el Dr. Gottesfeld, con Scripps, presentó una solicitud provisional de patente y comenzó a buscar un socio comercial para ayudar a sacar adelante el medicamento.

“Manifestaron su interés una serie de empresas” -dice el Dr. Gottesfeld-. "Y en abril del 2007, Repligen, de Waltham, Massachusetts, acordó con Scripps una licencia comercial con derechos exclusivos para desarrollar el compuesto".

"Repligen realizó la mejor oferta, no sólo financieramente, sino también en términos de nuestra confianza... sinceramente quieren llevarlo a cabo" -añade el Dr. Gottesfeld-. "Eso es aún más importante que los dólares que la compañía pueda pagar a Scripps por los derechos, puesto que simplemente eso, no sería de ninguna utilidad, a menos que la compañía se dedique realmente a realizar el trabajo".

James Rusche, vicepresidente de investigación y desarrollo en Repligen, dice: "Estamos muy entusiasmados con este enfoque. No es el tratamiento de un síntoma... se trata en realidad dirigida hacia la base fundamental de la enfermedad".

Repligen ha sintetizado cientos de derivados de la molécula 106, uno de los cuales, RG2833, ha sido designado para desarrollo clínico.

Los estudios han confirmado que RG2833 es más potente contra HDAC3, una enzima que, cuando es bloqueada, aumenta la producción de frataxina.

"Creemos que ésta es una buena y alentadora oportunidad para desarrollar un tratamiento para la Ataxia de Friedreich" -dice Rusche-. "El desarrollo de fármacos a partir de pequeñas moléculas, para una enfermedad neurodegenerativa, es difícil, pero con el apoyo de grupos de investigación y comprendiendo lo que siente el paciente de Ataxia de Friedreich, podemos intentarlo".

La MDA ha apoyado a Repligen con dos subvenciones para financiar las primeras etapas del programa RG2833. La primera, adjudicada a finales del 2007. En diciembre del 2009, la MDA otorgó una nueva concesión a la empresa.

Repligen ha presentado una nueva aplicación del fármaco en investigación al Food and Drug Administration (FDA) para un estudio, de fase 1, con RG2833.

Pendiente de aprobación por la FDA, el estudio, en el que inscribirán hasta el 40 voluntarios sanos, sin Ataxia de Friedreich, evaluará la seguridad y perfil farmacocinético del compuesto (la forma en que se comportan los hipotéticos medicamentos en el cuerpo).

Los investigadores también evaluarán los indicadores bioquímicos llamados biomarcadores en la sangre de los participantes como método para medir la actividad de RG2833.

Este estudio será el primer paso en el desarrollo clínico de RG2833 como tratamiento potencial para la Ataxia de Friedreich.

La FDA ha concedido a RG2833 la designación de fármaco huérfano, que puede otorgar a Repligen siete años de exclusividad de mercado en los Estados Unidos, a condición de que sea la primera compañía en recibir la aprobación de RG2833 para Ataxia de Friedreich.

“Combinando el uso de diferentes estrategias, el tratamiento es posible" -dice el Dr. Gottesfeld-. "Un tratamiento para la Ataxia de Friedreich puede llegar a ser una combinación de medicamentos, unos tratando los síntomas, ya sea con un quelante férrico y/o con un antioxidante... y además, otros para tratar de aumentar los niveles de proteína frataxina, ya sea por sustitución de proteína, o actuando sobre el gen”.

Estrategia de tratamiento en Ataxia de Friedreich - Terapia génica:

Varias estrategias basadas en terapia génica, también tienen potencial para beneficiar a los afectados por la Ataxia de Friedreich. Aunque es relativamente nuevo, en un número limitado de estudios en ratones y células humanas en cultivo, se ha producido algunos resultados alentadores.

En un estudio realizado en el 2005, los investigadores utilizaron vectores lentivirales o adenovirales (AAV) para transportar el gen de la frataxina humana en los fibroblastos (células en cultivo hasta convertirse en una gran variedad de tipos de tejido conectivo) de pacientes con Ataxia de Friedreich. (Un vector es un vehículo para entrega de genes terapéuticos). Los resultados incluyeron aumento de los niveles de proteína frataxina y una reducción en la sensibilidad al estrés oxidativo de las células tratadas.

Un estudio de 2007 analizó la viabilidad de la inserción de genes (después de volverle inocuo) a través del virus herpes simplex tipo 1 (HSV-1), asociado con un segmento de ADN llamado amplicón, que ayuda al objetivo del vector hacia un tipo específico de célula. Los resultados, en ratones modelo Ataxia de Friedreich y en células humanas, mostraron la transferencia de ADN con alta eficiencia y mayores niveles de producción de frataxina.

Similares resultados, provienen de un estudio español en el que los ratones fueron diseñados para que los investigadores pudieran eliminar la actividad de la frataxina específicamente en las neuronas motoras. Los ratones desarrollaron síntomas neurológicos después de cuatro semanas, pero se logró la recuperación completa en tan sólo cuatro semanas después de recibir inyecciones de vectores amplicón VHS-1 llevando el ADN codificante de la frataxina humana.

Un estudio español, publicado en el 2010, describe el uso exitoso de cromosomas artificiales y construcciones similares, llamados epitomas, para actuar como vectores transportando genes a sus objetivos.

El Dr. R. Mark Payne, profesor de pediatría y cardiólogo pediatra de la Universidad de Indiana, en Indianápolis, está trabajando en la terapia génica de sustitución, en la Ataxia de Friedreich. Su estrategia consiste en utilizar una construcción llamada TAT-frataxina, proteínas de fusión, como mecanismo para la sustitución del carente producto génico en la Ataxia de Friedreich.

¿Dónde estamos ahora?:

“El proceso de la Ataxia de Friedreich es extremadamente complejo. Los científicos aún están perfeccionando su conocimiento respecto a causas y efectos, pero se ha logrado gran cantidad de avances. No obstante, queda mucho por hacer. Es cada vez más evidente que, además de consecuencias mitocondriales, hay otras consecuencias celulares de gran alcance. Una serie de vías que, normalmente, se activan en las células, se pierden con la carencia de frataxina... y, seguidamente, esa pérdida contribuye a la progresión de los síntomas de la enfermedad” -hace notar la Dra. Grazia Isaya-. "Esto puede explicar por qué los medicamentos individuales, como los antioxidantes, o los quelantes férricos, por sí solos no pueden ser totalmente exitosos en términos de mejora en los pacientes. Tal vez sólo mediante el aumento de los niveles de frataxina, se pueda, en última instancia, tratar la enfermedad”.

FIN.

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2- Sección "PowerPoint del día":

Para visionar y/o guardar el archivo PowerPoint, hacer click en: "Apuntes de Enfermería (I)".

El sonido que puede escucharse en este archivo PowerPoint, es una canción del conjunto musical "Los Payos".

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3- Sección "Artículo recomendado":

Hoy, en esta sección, se recomienda una entrada al blog de María Pino, paciente de Ataxia de Friedreich, de Tenerife: Actividades varias.

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