Por Enrico Orzes ... para "osservatoriomalattierare.it" ... (para ver el original, en italiano, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).
08 de junio de 2017.
Una primera prueba de laboratorio ha arrojado resultados alentadores. Ahora, los investigadores explican por qué:
El proceso clínico a largo plazo con el que se desarrolla un nuevo fármaco, pasa a través de tres fases distintas en las que poner a prueba, tanto la toxicidad, como la eficacia, de una molécula en un grupo de pacientes... En idea, podemos pensar, inmediatamente, en un medicamento tal como una molécula microscópica capaz de desencadenar una reacción y curar o paliar una enfermedad... sin embargo, también una cadena de ADN, o de ARN, pueden tener una función medicinal: Es el caso de los oligonucleótidos antisentido (ASO), diseñados con intención terapéutica frente a patologías tales como la atrofia muscular espinal, la distrofia muscular de Duchenne, o la Ataxia de Friedreich, para las que todavía no existen opciones curativas definitivas.
Los oligonucleótidos antisentido son moléculas de ADN de cadena simple (en algunos casos de ARN) que tienen la capacidad de unirse específicamente a otra cadena de ADN, o ARN, complementaria para la regulación de la expresión de un gen particular... El nivel de afinidad de estos filamentos es muy alto: de manera que sugieren ser usados en clave terapéutica, para bloquear la expresión de genes que contienen mutaciones ligadas a enfermedades neuromusculares... Sin embargo, lamentablemente, el salto de la teoría a la práctica no es tan simple: el desarrollo de estas moléculas, de hecho, se somete a una serie de dificultades: principalmente porque son fácilmente atacadas por las enzimas que degradan el ADN nuclear, y porque son inestables y requieren mucho trabajo de síntesis con el fin de funcionar de manera óptima.
Como se ha explicado ampliamente en una reciente 'revisión', aparecida en 'Archives of Neurology', y escrita por el Profesor David R. Corey, del UT Southwestern Medical Center (en Texas, EE.UU.), para tratar de mejorar la funcionalidad de los oligonucleótidos antisentido, y hacerlos de tal modo disponibles en los diferentes tejidos diana, los investigadores han modificado la estructura, ingeniarizándola. Hay por lo menos cuatro variantes de oligonucleótidos antisentido, ASO.
En el mismo artículo, el Profesor Corey también ha analizado las razones en apoyo de la utilización de los oligonucleótidos antisentido para el desarrollo de una potencial terapia para la Ataxia de Friedreich, un trastorno neurodegenerativo raro caracterizado por falta progresiva de coordinación en las extremidades: Los afectados por devastadora enfermedad experimentan una forma de ataxia durante la marcha, seguida de problemas oculares y auditivos, acompañada de disfagia y, en algunos casos, miocardiopatía y diabetes mellitus. Todo esto conduce a un claro deterioro en la calidad y esperanza de vida.
La Ataxia de Friedreich es causada por mutaciones en el gen FXN, las cuales interrumpen la producción regular de frataxina. La deficiencia de esta proteína esencial es la base del deterioro progresivo del sistema nervioso central y periférico que caracteriza a la enfermedad.
En recientes experimentos de laboratorio, llevados a cabo por el equipo del Profesor Corey, en el UT Southwestern Medical Center, el uso de oligonucleótidos antisentido, ASO, en forma de filamentos individuales de LNA (ácido nucleico bloqueante, un tipo modificado de ARN), ha sido probado en células extraídas de pacientes con Ataxia de Friedreich, mostrando los primeros indicios prometedores.
Ahora, en su nuevo artículo, el mismo investigador estadounidense explica cómo este éxito preliminar depende del mecanismo particular que desencadena la enfermedad: de hecho, la expansión inestable de triplete GAA está en el primen intrón del gen FXN, provocando un descenso de la producción frataxina. Aunque todo suceda en un intrón destinado a ser eliminado, la secuencia mutante expandida puede unirse al ADN cromosómico formando un bucle que impida físicamente a la transcripción de ARNm mostrar la información para la síntesis de la proteína. Gracias a los oligonucleótidos antisentido, los cuales se unen de una manera específica a la secuencia con el triplete expandido, no puede llevar a la formación del bucle, restaurando los rendimientos de frataxina a niveles casi normales.
Es un importante punto de partida para encontrar una solución al problema de una enfermedad que, hasta la fecha, no tiene un tratamiento específico, y que deteriora órganos tan vitales como el sistema nervioso, el corazón, y el páncreas.
El profesor Corey, ha continuado la investigación sobre los oligonucleótidos antisentido, ASO, lo cual podría conducir a un éxito como el de las drogas 'nusinersen', cuya aplicación también tiene implicaciones de importancia primaria para la atención de la Ataxia de Friedreich y otros trastornos neurológicos.
Aprendiendo de y corrigiendo, de tiempo en tiempo, los puntos débiles de estos compuestos, será posible desarrollar versiones más estables y eficaces, que podrían formar parte en la lucha contra enfermedades huérfanas de terapia.
Fuente, en italiano: https://www.osservatoriomalattierare.it/atassia-di-friedreich/12332-atassia-di-friedreich-potenzialita-terapeutiche-dagli-oligonucleotidi-antisenso
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