Por Patricia Inacio, PHD ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).
11 de septiembre de 2017.
Decenas de científicos de universidades y compañías farmacéuticas se reunirán en la 2 ª Conferencia Internacional de Investigación sobre Ataxia en Pisa, Italia, del 27 a 30 de septiembre, para debatir sobre nuevas estrategias para abordar los mecanismos subyacentes en las ataxias... La conferencia, en particular, se centrará en las ataxias hereditarias, o en las que tengan algún componente genético... Y, puesto que la Ataxia de Friedreich es la forma hereditaria más común, atraerá la mayor parte de la atención.
La Ataxia de Friedreich está causada por mutaciones en el gen FXN, el cual codifica la producción de proteína frataxina. Esta proteína se encuentra en varias células, pero tiene mayores niveles de expresión en el corazón, la médula espinal, el hígado, el páncreas, y los músculos esqueléticos que controlan el movimiento.
Los sistemas nerviosos de los afectados por la Ataxia de Friedreich están dañados, lo cual provoca una coordinación muscular debilitada -o ataxia- que empeora con el paso del tiempo.
El genoma de una persona es su conjunto completo de ADN, incluyendo todos sus genes. El genoma se compone de cuatro bloques de construcción, conocidos como nucleótidos: adenina (A), citosina (C), guanina (G), y timina (T). Un gen FXN normal tiene una región compuesta de tres nucleótidos -GAA- que se repiten entre 5 y 33 veces... Sin embargo, en los afectados, el número de repeticiones trinucleotídicas GAA es anormalmente alto -de 66 a más de 1.000 veces- en ambas copias del gen (alelos).
La Ataxia de Friedreich es una enfermedad genética recesiva, porque se manifiesta solamente en las personas que heredan dos copias defectuosas del gen FXN, una del padre y otra de la madre.
Puesto que la Ataxia de Friedreich es causada por mutaciones en un solo gen (monogénica), los científicos están buscando en la terapia génica, terapias de ARN, y estrategias de edición de genes, tales como CRISPR, como tratamientos potenciales para la enfermedad.
La terapia génica implica la introducción de nuevo material genético en células específicas para corregir una anomalía existente. Los científicos hacen esto reemplazando un gen mutado con una copia saludable -enfoque conocido como terapia de aumento de genes-, o por inactivación del gen que no está funcionando correctamente -enfoque conocido como terapia de inhibición de genes-.
Otra estrategia de terapia génica no es corregir el defecto genético subyacente, sino introducir un nuevo gen que ayude a combatir la enfermedad.
Independientemente del tipo de terapia génica utilizada, la estrategia se basa bien en la transferencia de una secuencia de ADN -solamente un componente del gen-, o de un gen completo... Los científicos pueden utilizar diferentes vehículos, o vectores, para entregar información genética a las células: Empacan la información en sistemas de administración virales, o no virales... Algunos de los sistemas de suministro no virales son físicos, y otros químicos.
Un sistema viral implica entregar un nuevo gen, mientras presuntamente infecta una célula. Por ello, los científicos deben desactivar el virus natural de los vectores virales de entrega, para evitar que causen una determinada enfermedad. Algunos de los vectores virales usados incluyen retrovirus, adenovirus, virus adeno-asociados, virus del herpes simple, virus de la viruela, lentivirus y virus de Epstein-Barr.
Cada sistema vectorial tiene ventajas y limitaciones. Por ejemplo, los vectores retrovirales pueden integrarse permanentemente en el genoma de la célula que presuntamente infectan. Pero para suministrar el ADN que están intentando llevar a cabo, las células deben estar en división... Por el contrario, los vectores adenovirales pueden administrar genes tanto a los tipos de células que se dividen, como a los que no se dividen, pero, sin embargo, estas células modificadas son más vulnerables a ser eliminadas por el sistema inmunológico.
Los métodos físicos para suministrar sistemas no virales incluyen electroporación, bombardeo de partículas, ultrasonidos y magnetofección. Los métodos químicos de suministro incluyen liposomas, y polímeros catiónicos... Los sistemas no virales son menos eficaces en la entrega de ADN que los virales. Pero pueden hacerse (construirse, elaborarse) en grandes cantidades, por lo que son más rentables, y provocan menos reacción del sistema inmunológico que los sistemas virales.
Los retos clave de los investigadores enfrentándose a la terapia génica incluyen entregar un gen en el lugar correcto y activarlo, impidiendo que el cuerpo genere una respuesta inmune al gen, y asegurándose de que el ADN recién insertado no afecte a la normal función de otros genes... Otro reto es el alto costo de la terapia.
Los científicos están desarrollando varios enfoques de terapia génica para tratar la Ataxia de Friedreich. Se dirigen bien al sistema nervioso, o a las características cardíacas de la enfermedad... Los investigadores también están estudiando terapias basadas en el ARN. Nuestras células llevan tres tipos de moléculas de ARN: mensajero, ribosómico, y ARN de transferencia... El ARN mensajero, o ARNm, son moléculas que transportan información codificada en el ADN. El proceso por el cual una molécula de ADN se copia en el ARN se llama transcripción. Después de la transcripción, los componentes celulares llamados ribosomas convierten la información del mRNA en proteínas. La conversión de información de mRNA en proteínas se llama traslación... En la mayoría de los casos de FA, la repetición de la expansión conduce a silenciamiento transcripcional: Es decir, se detiene o disminuye gravemente la producción de mRNA. Esto, a su vez, resulta en una producción insuficiente de proteína frataxina.
Una terapia ARN para entrega de ARNm frataxina funcional a los ribosomas se llama terapia de transcripción ARN, o RTT. Implica el uso de nanopartículas lipídicas para administrar mARN frataxina a las células.
Otra estrategia basada en ARN es apuntar al mecanismo por el cual la excesiva repetición GAA silencia la transcripción. Las repeticiones excesivas GAA en las moléculas mARN frataxina conducen a la formación de un R-loop (bucle R) entre la molécula de ADN y la nueva molécula mARN... El bucle interfiere con la producción de mARN, reduciendo la cantidad de frataxina que es generada.
Con el fin de orientar la unión de ARN-ADN y bloquear la formación del bucle R, los científicos están desarrollando moléculas basadas en ARN sintético -ARN dúplex y oligonucleótidos bloqueantes del ácido nucleico (LNA)-, que pueden bloquear las repeticiones GAA en el mARN frataxina recién formado. La idea de este enfoque es la reactivación de la transcripción.
En los últimos años, los investigadores también han desarrollado estrategias de edición de genes que les permiten repararlos, reemplazarlos, o modificarlos. Estos enfoques ofrecen un gran potencial para el tratamiento de enfermedades causadas por mutaciones genéticas, incluyendo la Ataxia de Friedreich.
Los últimos métodos de la creciente familia de sistemas de edición de genomas son: 'Transcription Activator-Like Effector Nucleases', o TALENs... y 'Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/Cas9', o CRISPR/Cas9... Ambos sistemas utilizan proteínas especializadas para eliminar las excesivas repeticiones GAA del ADN, pero lo hacen de diferentes formas.
Se puede pensar en las estrategias de edición de genes TALENs y CRISPR/Cas9 como en tijeras moleculares que cortan las repeticiones GAA en el gen FXN, restaurando la expresión adecuada del gen y, por lo tanto, la producción de proteína frataxina.
El enfoque de TALENs implica el uso de proteínas efectoras TAL, segregadas por la planta bacteriana Xanthomonas para unirse al ADN de manera que se puedan realizar cortes.
En contraste, el enfoque CRISPR/Cas9 se basa en una estrategia usada por el sistema inmunológico de muchas bacterias para protegerse de elementos genéticos externos. Implica el uso de secuencias cortas de ARN (o guías ARN) compuestas por 20 nucleótidos para dirigir una secuencia de ADN. Una vez ligadas al ADN, la nucleasa Cas9 puede cortar la secuencia.
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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.
Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/09/11/the-science-behind-several-new-friedreichs-ataxia-treatment-approaches/
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