Blog "Ataxia y atáxicos".Autor: Dr. Michele Lufino.
Traducción: Marta Álvarez.
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Cortesía del Dr. Michele Lufino para BabelFAmily.
Oxford, 16 de junio de 2010
Muchas enfermedades son causadas por un error o mutación en la secuencia de un gen del ADN que lo hace no funcional. Los genes mutados a menudo fallan en la producción de un producto proteínico que puede ser fundamental para el correcto funcionamiento de una célula. La ataxia de Friedreich es una enfermedad causada por una mutación en el gen de la frataxina que da como resultado muy bajos niveles de frataxina, una proteína esencial para la célula.
La terapia génica es un concepto relativamente simple basado en la idea de que una enfermedad causada por un gen mutado, que lleva a la pérdida de una proteína importante, puede ser curada introduciendo una copia sana del mismo gen. Una vez introducido en la célula, el gen sano o transgénico, proveerá la proteína funcional y a partir de ahí convertirá una célula enferma en una célula sana normal.
Hay principalmente dos enfoques de la terapia génica, llamados "ex vivo" e "in vivo". En la terapia génica "ex vivo" se toman las células vivas de un paciente y se tratan en el laboratorio para trasladar el nuevo gen transgénico (las células transducidas). Las células transducidas pueden ser finalmente re-introducidas en el paciente. Una vez que están en el paciente se espera que las células tratadas formen parte del mismo tejido del que se tomó la muestra originalmente. Aunque esta técnica mostró grandes éxitos, en aplicaciones recientes tiene algunas limitaciones. A menudo el tejido afectado está hecho de células incapaces de sobrevivir fuera del cuerpo o el injerto de las células tratadas no es tan eficiente como para compensar al resto de las células mutadas que se hallan en ese tejido. Ante este panorama se usa la terapia génica "in vivo" en su lugar. Esta técnica está basada en la introducción de un gen sano directamente en el tejido afectado del paciente (por ejemplo una inyección directa en los músculos, sistema nervioso, etc.).
Dado que una secuencia de ADN inyectada "in vivo" no es eficiente para entrar en las células, los virus modificados, llamados vectores virales, se emplean para entregar el transgen directamente en las células de los pacientes. Los virus se consideran máquinas altamente especializadas en la penetración de la célula y la introducción de secuencias de ADN en la célula huésped. Los vectores virales empleados en la terapia génica mantienen la propiedad de introducir secuencias de ADN en las células, pero son incapaces de replicarse y causar daño en el cuerpo dado que la secuencia viral de ADN es eliminada y reemplazada con el transgen. Los vectores virales son por tanto usados como transmisores eficientes del transgen. Dependiendo del tipo de vector viral empleado, pueden presentarse desventajas como una fuerte respuesta inmune por el organismo hacia el vector viral. Para superar estos inconvenientes han sido desarrollados métodos no-virales para la entrega del transgen pero a menudo se caracterizan por una limitada eficacia en la entrega del transgen en las células, por eso la gran mayoría de protocolos de la terapia génica, con el desarrollo actual, están basados en el uso de vectores virales.
Un aspecto importante a tener en cuenta cuando se diseñan los vectores de terapia génica, es el destino del transgen una vez depositado en las células del paciente. Como el transgen no puede replicarse, las células que replican pueden en algún caso perder el transgen. Para tener un mantenimiento estable del gen en las células transducidas se pueden emplear dos enfoques llamados vector de integración en los cromosomas de las células y mantenimiento extracromosomal. En el primer enfoque, integrando los vectores virales (tales como retrovirus o lentivirus) se inserta su vector de secuencia de ADN y por tanto el transgen dentro del material de ADN de la célula huésped (genoma). Como resultado, el transgen se ha convertido en parte del genoma de la célula del paciente y será replicado en cada división celular y mantenido indefinidamente en la célula transducida. A pesar de ser un modo eficiente de mantener el transgen, la integración de vectores virales podría insertar el transgen en un sitio erróneo del genoma rompiendo así otros genes y provocando la transformación celular (tumor).
El mantenimiento de vectores extracromosómicos describe en su lugar la presencia del transgen como una secuencia de ADN físicamente independiente del genoma celular del paciente, pero todavía capaz de replicarse. Cuando las células transducidas se replican, el transgen extracromosómico se replicará también y persistirá en la célula, proveyendo la proteína que falta en el tejido afectado del paciente. Este enfoque supera los riesgos asociados con la integración de los vectores pero permite al mismo tiempo la retención del transgen en la célula transducida a lo largo del tiempo.
Diferentes enfoques de terapias génicas diseñadas para la ataxia de Friedreich están siendo probadas en células y en modelos animales de ataxia de Friedreich (animales que muestran los síntomas característicos de la ataxia de Friedreich). Un estudio que emplea vectores de integración que portan el transgen frataxina sano, demostró que el gen frataxina podría ser transportado eficientemente a las células a través de los vectores virales, sin embargo esos vectores mostraron toxicidad probablemente debido a la alta producción no regulada de frataxina. Vectores basados en la no integración del virus herpes simplex1 demostraron ser capaces de inducir un fenotipo sano en modelos animales parecidos a la ataxia de Friedreich. Se están desarrollando nuevos vectores virales basados en el virus herpes simplex 1, los cuales son capaces de proveer una producción regulada de la proteína frataxina, que parece ser esencial para la producción de frataxina a largo plazo.
La terapia génica ofrece una gran promesa en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como la ataxia de Friedreich. La posibilidad de tratar pacientes permanentemente introduciendo la versión sana del gen de la frataxina en los tejidos afectados representa un enfoque limpio y poderoso para el diseño de tratamientos para la ataxia de Friedreich. Será necesario superar las limitaciones actuales en el diseño y transporte del vector a los tejidos afectados pero las ventajas que la terapia génica puede ofrecer superan a las limitaciones.
El doctor Michele Lufino es un joven investigador científico que trabaja en Oxford en el laboratorio de Neurodegeneración Molecular y Terapia Génica, dirigido por Richard Wade-Martins. El Dr. Lufino está actualmente desarrollando vectores diseñados tanto para el estudio de la ataxia de Friedreich como para el desarrollo de aplicaciones de terapia génica.
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