La pagina web de "Ataxia y atáxicos" (información sobre ataxia, sin ánimo de lucro) es: http://www.ataxia-y-ataxicos.es/


viernes, 11 de marzo de 2011

(II) Ataxia de Friedreich: un caso con implicaciones férricas

Blog "Ataxia y atáxicos".
Fuente: "Muscular Distrophy Association, MDA".
Extraído del boletín "Quest: Fast facts about FA". (Diciembre de 2010).
Bajar en ".pdf" el boletín completo (en inglés): Quest: Fast about FA.
Traducción de Miguel-A. Cibrián.

Notas:
1- El presente texto forma parte de la traducción desde el inglés de un artículo de la revista "Quest: Fast facts about FA".
2- El citado artículo se titula "FA: A case of impaired ironworks"... que con una traducción sumamente libre, ha quedado como "Ataxia de Friedreich: un caso con implicaciones férricas".
3- Debido a la gran amplitud del artículo (viene a ser como una actualización completa de la enfermedad), ha sido dividido en cuatro capítulos, que se editarán en el blog, sucesivamente.

Recordar: Primera parte.

Segunda parte

¿Por qué no hay suficiente frataxina?:

El primer mecanismo postulado para explicar la disminución en la transcripción de la frataxina fue propuesto por el Dr. Massimo Pandolfo, y sus colegas, cuando se identificó inicialmente la expansión GAA.

El grupo teorizó que las repeticiones forman una anormal estructura ADN "triplex", una variante de lo que fue llamado "ADN mal plegado". Tales estructuras anormales han mostrado, en bacterias y células en cultivo de distintos mamíferos, que reducen la transcripción.

"Por ello, estos primeros datos mostrarin que la expansión de repetición GAA ha sido capaz de reducir la producción de frataxina ARN" -dice el Dr. Bidichandani-. "En otras palabras, no son necesarios otros factores, como la modificación epigenética [una especie de mecanismo de regulación bioquímica del gen]".

Un trabajo más reciente indicó que la expansión GAA también regula la actividad del gen de la frataxina través de controles causando silenciamiento de genes epigenéticos.

En el caso de la Ataxia de Friedreich, se trata de compactación de la cromatina, estructura formada por el ADN y las proteínas que el ADN enrolla a su alrededor, llamadas histonas.

Con tal condensación de la cromatina, el ADN se cierra, impidiendo a la maquinaria celular de la proteína la capacidad para acceder a las instrucciones genéticas.

"Con la historia epigenética, se obtiene una formación cerrada de la cromatina, cerca de la secuencia de la expansión repetida" -explica Bidichandani-. "También tenemos nuevas evidencias de que esto podría estar ocurriendo cerca de la zona del gen donde comienza la transcripción".

Ambos mecanismos, la estructura anormal de ADN y el silenciamiento de genes epigenéticos, no se excluyen mutuamente, y de hecho pueden coincidir.

En cualquier caso, la disminución de frataxina ARN lleva a la disminución de producción de proteína frataxina, que a su vez conduce a la sobrecarga de hierro en el metabolismo de la mitocondria.

La sobrecarga de hierro mitocondrial:

Durante los últimos años, el becario de la MDA, Dr. Des Richardson, y sus colegas de la Universidad de Sydney, Australia, se han centrado en la localización de las vías que conducen a la acumulación férrica.

En el año 2008, el grupo publicó los resultados de un estudio que describe la baja regulación de tres vías de tráfico de hierro causadas por la disminución de la producción de frataxina: almacenamiento de hierro mitocondrial, síntesis (ISC) del cluster hierro-azufre, y síntesis del grupo hemo.

ISC y hemo son moléculas importantes que impulsan una serie de procesos celulares vitales, afectando a cada compartimiento y a una serie de diferentes vías en la célula.

"Normalmente, el hierro entra en la mitocondria, y es utilizado de manera muy eficiente para la síntesis de los clusters hierro-azufre y hemo" -explica el Dr. Richardson-. "Llega, se incorpora al ISC y al grupo hemo, y luego, muy rápidamente, estos complejos son transportados en el interior de la célula".

Sin frataxina para manejar el hierro de forma segura y eficaz, las mitocondrias no son capaces de generar ISC y grupo hemo. Cuando la célula detecta el problema, nota como una situación de insuficiencia de hierro, y, para solucionarlo, trabaja acumulando más hierro en la célula.

En su superficie, la célula aumenta los niveles de una molécula llamada receptor de la transferrina, el cual acumula más hierro a partir de una proteína en la sangre llamada transferrina.

El hierro se dirige a la mitocondria, pero cuando llega, ésta es incapaz de utilizarlo. Se acumula... y las mitocondrias resultan sobresaturadas de hierro, al mismo tiempo que otras áreas se ven expuestas a deficiencia de hierro celular. "Es una situación paradójica" -dice la Dra, Isaya-. "Las células se sienten agotadas de hierro, cuando, en realidad, lo están acumulando en las mitocondrias".

El estrés oxidativo:

Además, la interrupción lSC y la generación hemo, y los niveles inadecuados de hierro, el problema de la sobrecarga férrica en las mitocondrias puede conducir a daños celulares a través de estrés oxidativo.

Debido a que las mitocondrias son incapaces de manejar la unión del hierro con las proteínas para los complejos necesarios para ISC o síntesis del grupo hemo, el hierro "libre", tiene capacidad para inducir a la conversión de los subproductos de la energía celular en sustancias químicas tóxicas, llamadas radicales libres.

Cuando los radicales libres son producidos en exceso, o cuando las células se tornan incapaces de desintoxicarse, los radicales libres se vuelven peligrosos, causando grandes daños en las estructuras celulares, incluido el ADN, y, eventualmente, matando a la célula.

Entre la variedad de resultados asociados con el hierro y la actividad de los radicales libres, en la Ataxia de Friedreich, están las dolencias cardiacas y los problemas neurológicos.

La comprensión de los radicales libres, llevó a algunas de las primeras estrategias de tratamiento para la Ataxia de Friedreich.

Estrategia de tratamiento con antioxidantes en Ataxia de Friedreich:

Los antioxidantes son medicamentos diseñados para ofrecer cierta protección contra el daño de los radicales libres en las células y para mejorar la estructura energética mitocondrial.

La coenzima Q10, vitamina E, e idebenona, fueron algunos de los primeros compuestos antioxidantes en ser probados en la Ataxia de Friedreich tras el descubrimiento del gen de la frataxina. Estos estudios, en particular, el de la idebenona, continúan hoy en día. Una larga historia de ensayos clínicos con la substancia han producido algunos resultados dispares.

Idebenona (bajo la marca Catena) no está aprobada para uso en los Estados Unidos. Se ha recibido la aprobación condicional de mercado para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich en Canadá, en julio del 2008. Aproximadamente, al mismo tiempo, sin embargo, no logró obtener la aprobación de comercialización en Europa, donde su nombre comercial es Sovrima.

Aunque los antioxidantes por sí solos no puede curar la Ataxia de Friedreich, esta clase de substancias pueden proporcionar algún beneficio, solas, o en combinación con otras terapias.

(Continuará).

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2- Sección "PowerPoint del día":

Para visionar y/o guardar el archivo PowerPoint, hacer click en: Autoestima femenina.

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3- Sección "Artículo recomendado":

Hoy, en esta sección, se recomienda un artículo, de "Diario de Navarra", en el cual se hace mención a María Blasco paciente de Ataxia de Friedreich, de Pamplona:

Ver artículo: Tercer escalón de San Fermín.

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3 comentarios:

  1. Me encantó el relato d hoy, yo personalmente soy algo anémica (falta de hierro) y esto lo sabía desde el principio de mi enfermedad, pienso..."¿si no asimilamos bien el hierro y lo acumulamos en nuestras células dañándolas, para que tratar nuestra anemia? mi neurologo hace años me comentó k se estuvo experimentando con quelatores de hierro y resultó ser una mala idea (x decirlo de una forma suave), no podemos vivir sin hierro ya k gracias a el podemos transpotar el oxigeno x nuestra sangre, x eso los k padecemos A.F nos cansamos antes y si encima somos anémicos más aún...
    Esta es mi forma de ver mi enfermedad, mi punto de vista, puede k esté ekivocada pero es dificil entender nuestra ataxia leyendo informes, documentos... con algunos términos complicados para nosotros, aunke en este relato no es tan dificil de comprender.

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  2. Cris, en el capítulo de mañana se habla de los quelantes. Sí, es un poco peligroso. No es lo mismo el hierro mitocondrial, que el hierro en la sangre. Incluso parece que en FA la célula está "robando" hierro a otras partes del cuerpo donde es necesario. En Europa hay algunos ensayos con deferiprona (así de llama el quelante férrico).

    Un abrazo.

    Miguel-A.

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