Por Patricia Silva, PhD. ... para "friedreichsataxianews.com" ... (ver original, en inglés, en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).
Un nuevo estudio, publicado recientemente en la revista 'Neurology', ha revelado un posible nuevo enfoque terapéutico para la Ataxia de Friedreich basado en análogos de incretina, una hormona metabólica que estimula la secreción de insulina. El estudio se titula: “Study of beta cells and neurons indicate incretin analogs as potential therapeutics for Friedreich's ataxia”, y ha sido realizado por investigadores de la 'Université Libre De Bruxelles', la 'Université Catholique de Louvain', Bruselas, Bélgica, y la 'Hannover Medical School', Alemania.
La Ataxia de Friedreich es una rara enfermedad neurodegenerativa hereditaria, caracterizada por daño progresivo en el sistema nervioso, con degeneración en la médula espinal y los nervios periféricos, llevando a debilidad muscular, pérdida sensorial, déficit de equilibrio, y falta de coordinación en los movimientos musculares voluntarios... El inicio de la enfermedad es, por lo general, durante la infancia o la adolescencia... y el desorden lleva a discapacidad progresiva, dependencia de silla de ruedas, y reducción de la expectativas de vida.
La Ataxia de Friedreich es causada por una mutación en un gen, llamado frataxin (FXN), que causa una reducción en el ARN mensajero, y la subsiguiente alteración de expresión de la proteína frataxina. Esta proteína se encuentra en las mitocondrias, pequeños orgánulos celulares considerados el "centro neurálgico" de las células, estando involucrada en la biogénesis de los clusters hierro-azufre (Fe-S), que son cofactores esenciales para el buen funcionamiento de varias proteínas... El desarrollo de la enfermedad se caracteriza por disfunción mitocondrial, perturbación de la homeostasis del hierro, y, en última instancia, muerte celular.
En este estudio, los investigadores analizaron los mecanismos patogénicos vinculados a la Ataxia de Friedreich y a la deficiencia en frataxina, y buscaron posibles enfoques terapéuticos utilizando modelos celulares relevantes para la enfermedad: neuronas y células beta (las células del páncreas encargadas de la producción, almacenamiento, y liberación de la hormona insulina en la circulación sanguínea).
El equipo de investigación estimula la diferenciación de las células de control y de Ataxia de Friedreich inducidas pluripotenciales (iPSC) en las neuronas. En cuanto a las células beta, los investigadores silenciaron la expresión de la frataxina y los factores pro-apoptóticos (factores que contribuyen a la apoptosis, también conocida como muerte celular programada) mediante una técnica llamada interferencia ARN... Fueron evaluados la producción mitocondrial H2O2, apoptosis, estado redox del glutatión y expresión de la frataxina, factores pro-apoptóticos, proteínas Fe-S, y superóxido mitocondrial dismutasa 2 (SOD2, una proteína que transforma superóxido en H2O2 y oxígeno).
Como intervenciones farmacológicas, el equipo probó eliminadores de especies reactivas de oxígeno (ROS, que puede causar daño celular significativo), e inductores cAMP (una molécula importante para la transducción de las señales intracelulares) tales como forskolina y la exendina (un análogo de la incretina).
Los investigadores encontraron que en las neuronas de Ataxia de Friedreich, se redujeron los niveles de proteínas Fe-S, mientras que aumentó la expresión SOD2. Las células beta carentes de frataxina mostraron una mayor producción de H2O2 mitocondrial y glutatión oxidación. Las células beta también inducen la expresión de proteínas pro-apoptóticas (DP5, Puma, y Bim). Se encontró que la apoptosis era mayor en las células frataxina-carentes, y podría ser reducida por eliminadores de ROS.
El tratamiento con forskolina, o exendina, impidió la apoptosis, estabiliza el estado oxidativo mitocondrial, y regula a la alta los niveles de frataxina (de 1,5, a 2 veces) en neuronas y en las células beta. Las neuronas tipo Ataxia de Friedreich tratadas, también mostraron aumento de los niveles de proteínas Fe-S y una disminución en SOD2.
El equipo de investigación concluyó que el agotamiento de la frataxina causa el estrés oxidativo mitocondrial y la activación de la apoptosis en células vulnerables, como neuronas y células beta, y que este fenómeno se puede prevenir mediante la inducción de AMPc, que lleva a un aumento en los niveles de frataxina. Los investigadores proponen que análogos de incretina podrían ofrecer un nuevo enfoque terapéutico para la Ataxia de Friedreich, tras realizarse un ensayo de prueba de concepto para determinar si estos fármacos también pueden inducir frataxina, de forma segura, in vivo.
Fuente original, en inglés: http://friedreichsataxianews.com/2015/04/29/researchers-suggest-new-potential-therapeutic-approach-friedreichs-ataxia-based-incretin-analogs/
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