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miércoles, 29 de abril de 2015

Ataxia de Friedreich: Investigadores revelan el mecanismo subyacente en la represión del gen de la frataxina

Blog "Ataxia y atáxicos".
Por Patricia Silva, PhD. ... para "friedreichsataxianews.com" ... (ver original, en inglés, en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).

24 de abril 2015 - Patricia Silva, PhD.

Investigadores de la Universidad de Oxford, en el Reino Unido, han publicado recientemente en la revista 'Human Molecular Genetics' nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares subyacentes en la represión del gen de la frataxina, el cual está implicado en la Ataxia de Friedreich. El estudio se titula: “Expanded GAA repeats impair FXN gene expression and reposition the FXN locus to the nuclear lamina in single cells”.


La Ataxia de Friedreich es una rara enfermedad neurodegenerativa hereditaria caracterizada por deterioro progresivo del sistema nervioso, con degeneración de médula espinal y nervios periféricos, llevando a debilidad muscular, pérdida sensorial, déficit de equilibrio, y falta de coordinación en los movimientos musculares voluntarios.

El inicio de la enfermedad es, por lo general, durante la infancia o la adolescencia. Y el desorden, con el paso del tiempo, lleva a dependencia de silla de ruedas y reducción de expectativas de vida.

La Ataxia de Friedreich está causada por una mutación en un gen llamado frataxin (FXN)... y, más específicamente, por una expansión de repeticiones de trinucleótidos guanina-adenina-adenina (GAA) en el primer intrón (unidad de codificación) del gen FXN... Esto conduce a una reducción en el ARN mensajero y, posterior, regulación a la baja de la proteína frataxina, a través de un mecanismo molecular poco conocido.

Los alelos normales del FXN contienen menos de 36 repeticiones GAA, mientras que los alelos, cuando causan la enfermedad, tienen mayor número de repeticiones GAA, variando entre 70 y 1.700.

Estudios anteriores han sugerido que el posicionamiento de un gen dentro del núcleo está ligado a su salida de transcripción, refiriéndose a la etapa primaria en la expresión génica, donde se copia el ADN dentro del ARN. Se ha sugerido que la lámina nuclear, una red fibrilar dentro del núcleo que proporciona apoyo y regula los procesos celulares importantes, está asociada a la expansión de genes. En el presente estudio, los investigadores han analizaron la expresión GAA de alelos del FXN y localización nuclear en las células de pacientes con Ataxia de Friedreich.

El equipo de investigación encontró que las repeticiones expandidas GAA en el FXN aumentaron en el sitio de la lámina nuclear, induciendo a una reducción en el número de moléculas de ARN mensajero en la transcripción del FXN, lo que sugiere que los alelos del FXN son reprimidos en la lámina nuclear. La transcripción fue hallada principalmente al ser inhibida en la etapa de iniciación.

Los investigadores concluyeron que varios factores contribuyen a una disminución en la actividad transcripcional del FXN y la represión de genes, y que la lámina nuclear es una novedosa clave en este proceso. La disminución en la transcripción del FXN provoca una reducción en los niveles de proteína frataxina y, posteriormente, la enfermedad. El equipo de investigación cree que sus hallazgos pueden ser útiles en el diseño de nuevas terapias para la Ataxia de Friedreich, y que éstas podrían extenderse a otros trastornos genéticos con implicación de represiones de repetición de ADN.

Fuente original, en inglés: http://friedreichsataxianews.com/2015/04/24/researchers-reveal-the-mechanism-underlying-frataxin-gene-repression-in-friedreichs-ataxia/

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