Inhibidores HDAC - Ataxia de Friedreich

Blog "Ataxia y atáxicos".
Prof. Joel Gottesfeld entrevistado por Paul Marcotte.
Artículo propiedad de Friedreich's Ataxia Research Alliance, FARA. Página web: http://www.curefa.org/.
Original en inglés en: "The eAdvocate", verano 2010 (páginas 6 y 7). Número del boletín completo.
Traducción al español de Miguel-A. Cibrián (paciente de Ataxia de Friedreich).

El Profesor Joel Gottesfeld, Ph.D., es uno de los conductores de investigadores de todo el mundo que tratan de encontrar una cura para la Ataxia de Friedreich. El Dr. Gottesfeld es profesor en el Departamento de Biología Molecular en el Instituto de Investigación Scripps, en La Jolla, California. Su laboratorio se ha centrado en un área muy prometedora de investigación: la identificación de inhibidores de histona deacetilasa para revertir el silenciamiento de gen de la frataxina. Su laboratorio de investigación es la base para los compuestos que actualmente está desarrollando Repligen Corporation como posible tratamiento futuro para la ataxia de Friedreich.

¿Cómo se involucro, usted, en la investigación de la Ataxia de Friedreich?.

La respuesta es corta: ¡por casualidad! Soy uno de los editores asociados de la revista Journal of Biological Chemistry, y tenía un informe, el año 2003, presentado a la revista por Bob Wells y sus colegas describiendo la inusual conformación que pueden adoptar, en el ADN, las repeticiones GAA dentro del gen de la frataxina. Bob y sus colegas habían demostrado que las repeticiones GAA causan un bloqueo en la síntesis ARN en genes patógenos de frataxina, y propuso que se trataba de esta inusual estructura de ADN, lamada ADN "pegajoso", la responsable del silenciamiento del gen en FRDA. El último párrafo del documento planteaba que las pequeñas moléculas que podrían revertir esta inusual estructura del ADN, podrían activar el gen de la frataxina en las células de los pacientes, pudiendo llegar a ser terapéuticas. En ese momento, mi laboratorio estaba trabajando en una clase de pequeñas moléculas, llamadas poliamidas, que podrían ser diseñadas para obligar a cualquier secuencia predeterminada de ADN. Por ello, estábamos en condiciones de probar la hipótesis de Bob. Después de que el artículo fuese aceptado para su publicación, telefoneé a Bob, y le conté mi idea. Me preguntó si quería colaborar. Por supuesto, recibió una respuesta positiva. Mientras estábamos demostrando exitósamente que nuestras poliamidas invierten el bloque en la transcripción en las células de pacientes, experimentos posteriores demostraron que estas moléculas no penetran en el cerebro (al menos en ratones) y, por tanto, teníamos que buscar otro enfoque para reactivar el silenciamiento del gen de la frataxina en FRDA. De ahí, el origen de nuestro interés en los inhibidores de histona deacetilasa.

Háblenos de los inhibidores HDAC y por qué son un área prometedora para un posible tratamiento de la Ataxia de Friedreich?.

A diferencia de la Ataxia de Friedreich, la mayoría de los otros trastornos de repetición de triplete (como la enfermedad de Huntington, muchas de las ataxias espinocerebelares, y la distrofia miotónica) son causadas por mutaciones que, o bien afectan a la secuencia de la proteína misma, o hace que las células produzcan una secuencia tóxica ARN. Ninguna de estas dos cosas es cierta en FRDA. La repetición GAA en el gen de la frataxina se encuentra en una región del gen que no codifican la secuencia de la proteína frataxina, las repeticiones se encuentran en una parte del gen llamada intrón. Además, las repeticiones GAA no tienen ningún efecto sobre la secuencia del ARN maduro que codifica la frataxina, puesto que las repeticiones se eliminan rápidamente de la copia ARN del gen de la frataxina. Los experimentos en nuestro laboratorio mustran que las repeticiones no afectan al proceso ARN, o a la síntesis de la proteína en sí, que sólo afecta a la salida del gen, es decir, la transcripción del ADN a ARN mensajero. Por lo tanto, las moléculas que reviertan el silenciamiento del gen y hagan que las células del paciente produzcan más proteína frataxina, de hecho, pueden resultar terapéuticas.

¿Es su espectativa que los inhibidores HDAC puedan elevar el nivel de la frataxina en el cuerpo?.

En colaboración con Myriam Rai y Massimo Pandolfo, en Bruselas, hemos demostrado que los inhibidores HDAC aumentan la proteína frataxina en tejidos afectados (cerebro y corazón) en el modelo de ratón para la enfermedad. Si bien no hay garantía de que lo que es real en un ratón, pueda repetirse en seres humanos, nuestra expectativa (o más bien esperanza) es que eso mismo pueda decirse en seres humanos, y nuestras moléculas, efectivamente, aumenten los niveles de proteína frataxina en pacientes de Ataxia de Friedreich.

¿Por qué es tan importante para los pacientes Ataxia de Friedreich?.

Puesto que FRDA es una enfermedad debida a una mutación en un solo gen, que causa el silenciamiento génico, creemos que las moléculas que incrementen la proteína frataxina deben ser terapéuticas. Una preocupación, sin embargo, es si tales aumentos de frataxina tendrán el beneficio terapeutico esperado para los pacientes, es decir, detener o revertir el curso de la enfermedad. Si bien esperamos que esto resulte ser verdad, sólo los ensayos clínicos nos dirán si nuestras moléculas son de beneficio para los pacientes.

¿Cuál es el estado de la investigación HDAC en la actualidad?.

Mientras nuestras moléculas actuales, en efecto, aumentan la frataxina ARNm y proteínas en las células de pacientes y en el modelo murino, estas moléculas tienen dos limitaciones, es decir, menos penetración óptima en el cerebro y estabilidad en los animales. Por ello, un investigador postdoctoral adjunto, en mi laboratorio, Chunping Xu, está actualmente sintetizando nuevos derivados que puedan superar estas limitaciones. Este trabajo es una colaboración con nuestro socio de la industria farmacéutica, Repligen Corporation. Estamos probando estas moléculas en células de pacientes y en nuevos modelos celulares para FRDA basados en células madre pluripotentes inducidas (iPS), las cuales derivan de células de piel del pacientes. Estas células iPS pueden convertirse en neuronas o en células cardíacas en el laboratorio, y pueden representan tipos de células más importantes para testar nuestros compuestos. También estamos interesados en el mecanismo bioquímico exacto de cómo los inhibidores HDAC incrementan la frataxina ARNm. Respuestas a cuestiones de este tipo, nos pueden dar pistas sobre cómo mejorar nuestras moléculas.

En este momento está trabajando con Repligen Corporation en el desarrollo de RG2833, un inhibidor de la histona deacetilasa 3 (HDAC-3) para Ataxia de Friedreich. ¿Cuánto tiempo tardará el desarrollo de este compuesto?.

Repligen ha sintetizado un gran número de derivados de plomo e inhibidores HDAC RG2833 identificados como mejores candidatos para llevar adelante ensayos clínicos en humanos. Esta decisión se basó en los resultados de experimentos, en Repligen, y en nuestro laboratorio, en Scripps. Repligen ha hecho todos los trabajos preclínicos necesarios para presentar un nuevo fármaco en investigación (IND) al Food and Drug Administration, (FDA). Una vez completados todos los trabajos exigidos por la FDA, Repligen estará en condiciones de iniciar las pruebas en seres humanos. Nuestro papel en este proceso se limita a los experimentos de laboratorio con RG2833, mostrando su eficacia en células de pacientes y en modelos de célulars iPS, que he descrito.

¿Cuáles son los próximos pasos en el desarrollo?.

Los ensayos clínicos son un largo proceso: en primer lugar, la molécula fármaco candidato debe demostrar su seguridad en humanos: primero en sujetos inafectados, y a continuación en pacientes. Esto se llama un estudio fase I. Luego, se inicia un mayor estudio, fase II, para demostrar la eficacia, tanto en términos de incremento de frataxina que pueda presentarse en las células tomadas de pacientes, como en términos de mejora neurológica en las diversas escalas de calificación que los neurólogos utilizan para medir la severidad de la enfermedad. Por último, en una fase III, mucho más amplia, se inician los ensayos. Lamentablemente, todo esto lleva años. Pero con suerte, vamos a conocer algunos resultados del estudio de fase I en pacientes para demostrar si la molécula es eficaz aumentando la frataxina en células sanguíneas. Esta sería una buena indicación de que Repligen debe proseguir con estudios en pacientes, más grandes y costosos.

¿Qué otras investigaciones prometedoras ve en curso como posibles tratamientos para la Ataxia de Friedreich?.

Actualmente, hay en marcha varios campos de investigación interesantes. En primer lugar, en términos de incremento de proteína frataxina, los científicos, en Viena, han demostrado que la eritropoyetina (EPO) provoca un incremento en la proteína frataxina en las células de sangre tomadas de pacientes tratados con EPO. Estos hallazgos son interesantes, pero es necesario realizar más trabajo y encontrar versiones más seguras de EPO en pacientes FRDA. Además, Mark Payne y sus colegas están llevando a cabo el reemplazo de proteína frataxina, usando una versión de proteína unida a una pequeña secuencia señal que hace que la proteína sea captada por las células. Si este enfoque funciona en animales y en última instancia en seres humanos, por supuesto, requerirá un trabajo adicional. Otros laboratorios, incluyendo el Richard Festenstein, en Londres, están investigando moléculas para aumentar la síntesis de la frataxina apuntando a otras clases de proteínas desacetilasas, como una familia de enzimas llamadas sirtuinas. Por último, los esfuerzos de Edison Pharmaceuticals están destinados a eludir el defecto de energía celular causado por la reducción de los niveles normales de frataxina en los pacientes. Cada uno de estos enfoques, incluyendo el nuestro con inhibidores HDAC, ofrece esperanzas a los pacientes, pero cada uno de estos enfoques requiere validación, la cual solamente puede venir a través de ensayos clínicos en humanos.

Usted ha hablado acerca de cómo ha afectado a su carrera y su vida trabajar con familias de afectados por Ataxia de Friedreich. ¿Puede describir el impacto que ha supuesto?.

Pasé las primeras dos décadas, o más, de mi carrera trabajando en investigación científica básica, en biología molecular. Aunque este trabajo fue emocionante y satisfactorio, no tenía ni idea de hasta qué punto la vida sería mucho más significativa trabajando en un problema de verdadera importancia para los pacientes. Frente a los jóvenes afectados de Ataxia de Friedreich ha sido una experiencia conmovedora: Me da, y los miembros de mi laboratorio, inspiración para trabajar duro para encontrar un tratamiento para la enfermedad. En las reuniones de pacientes y sus familias, una y otra vez me siento inspirado por su gracia y generosidad. Las cuestiones planteadas, a menudo, por los miembros de las familias afectadas es "¿qué puedo hacer por usted?". Pero en realidad, mi esperanza es que yo pueda hacer algo los miembros de las familias de afectados.

¿En cuánto tiempo cree usted que habrá tratamientos efectivos para la ataxia de Friedreich?.

Me gustaría tener una bola de cristal para prever el momento en que habrá un tratamiento efectivo. Sin embargo, espero que del esfuerzo empleado en todo el mundo hacia el desarrollo de diferentes terapias para la enfermedad humana, algo bueno saldrá de estos estudios dentro de esta década.

********************

Sección "PowerPoint del día":

Para visionar y/o guardar el archivo PowerPoint, hacer click en:
Posiciones cochinas.

********************