Por Dr. Francis Collins ... para "directorsblog.nih.gov" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).
10 de octubre de 2017.
Hace aproximadamente un mes, tuve el placer de dar la bienvenida en el NIH (National Institute of Healt) a la familia Juip, de Michigan... Aunque nunca se adivinaría en esta foto que dos de los cinco hijos: Claire, de 9 años, y Jake, de 11 años, (ambos a mi izquierda) padecen una rara enfermedad genética llamada Ataxia de Friedreich... Esta condición hereditaria causa daño progresivo a su sistema nervioso y corazón... Actualmente, no existe tratamiento para estos niños... sin embargo, esta notable familia ha convertido este serio reto de salud, en una oportunidad para crear conciencia sobre la necesidad de investigación biomédica.
Una cosa que ayuda a mantener optimismo de los Juips, es el potencial terapéutico de CRISPR/Cas9, un innovador sistema de edición de genes que algún día posibilitará la corrección de las mutaciones genéticas responsables de la enfermedad de sus hijos y de muchas otras enfermedades... Por tanto, estoy seguro de que los Juips estarán entre los alentados por la reciente noticia de que investigadores financiados por el NIH, han desarrollado un enfoque altamente versátil para terapias basadas en CRISPR/Cas9: En lugar de depender de un virus para llevar el sistema de edición de genes a las células, el nuevo enfoque utiliza pequeñas partículas como sistema de administración.
Para corregir la mutación causante de una enfermedad, como la expansión de repetición GAA, los investigadores deben crear un sistema CRISPR/Cas9 que contenga una enzima Cas9 similar a una tijera y un ARN, guía sintético, que dirija Cas9 a la parte específica del genoma que debe cortarse. Si hubiera que realizar una corrección muy precisa, también se debe incluir una plantilla de reparación que contenga el código de ADN deseado.
El reto es entregar todos estos componentes en los tejidos apropiados de manera segura y eficaz. Actualmente, la mayoría de los investigadores usan virus inactivados, que no causan enfermedades, para transportar los productos terapéuticos CRISPR/Cas9 a las células. Sin embargo, debido a las restricciones de tamaño, no es posible ajustar los tres componentes en un solo virus. Además, debido a la gran cantidad de partículas virales necesarias para llevar los componentes CRISPR/Cas9 por separado, existen preocupaciones de que los sistemas de administración viral podrían desencadenar respuestas inmunes en las personas. Estas respuestas inmunes no sólo podrían representar un riesgo para la seguridad de los pacientes, sino que también podrían reducir la eficacia del sistema de administración viral.
Debido a estos retos, ha habido un gran interés en desarrollar mejores formas de proporcionar productos terapéuticos CRISPR/Cas9. En el nuevo estudio, publicado recientemente en 'Nature Biomedical Engineering', Irina Conboy y Niren Murthy, de la Universidad de California, Berkeley, decidieron probar un vehículo de entrega que llaman CRISPR-Gold.
El oro puede parecer una elección extraña, pero las nanopartículas de oro poseen una capacidad especial para penetrar en las membranas celulares, y ha sido considerado su uso en la administración de terapias para cáncer, artritis reumatoide, y muchas otras condiciones. Además, el oro generalmente es bien tolerado por el cuerpo humano y tiene la ventaja de unirse fácilmente al ADN.
El sistema CRISPR-Gold consiste en una nanopartícula de oro ligada al ADN que contiene Cas9, un ARN guía, y una plantilla de reparación de ADN... y está diseñado para ingresar a las células, a través de la endocitosis, un proceso en el cual la célula se envuelve fuera de las moléculas... Un polímero especial que encierra el sistema CRISPR-Gold ayuda a garantizar que las herramientas de edición genética lleguen al genoma de la célula en un estado activo.
En una serie de pruebas, los investigadores mostraron que CRISPR-Gold podría ingresar en una variedad de tipos de células en el cultivo de laboratorio, incluidas células inmunes, progenitoras de células musculares, células madre pluripotentes inducidas, y células madre embrionarias. Una vez dentro de las células, CRISPR-Gold podría encontrar y editar un gen objetivo de manera no tóxica. Éxito similar ocurrió cuando se inyectó CRISPR-Gold en los músculos de los ratones vivos de laboratorio.
El próximo gran reto fue probar el potencial de CRISPR-Gold en un modelo de enfermedad humana. Por lo tanto, los investigadores recurrieron a un modelo de ratón de la distrofia muscular de Duchenne (DMD), un trastorno caracterizado por debilidad muscular progresiva y causado por una mutación en el gen que codifica la proteína distrofina. Inyectaron CRISPR-Gold conteniendo una plantilla del gen sano de la distrofina en los músculos de las piernas de jóvenes ratones modelo de DMD. Al mismo tiempo, inyectaron una toxina destinada a alentar a las células musculares a multiplicarse porque, para que la edición de CRISPR funcione de manera óptima, las células deben dividirse activamente.
El resultado fue alentador. Después de una inyección de CRISPR-Gold, se había corregido aproximadamente el 5 por ciento de los genes de la distrofina en el tejido muscular de los ratones DMD. Además, los músculos del animal producían proteínas de distrofina funcional, y los ratones desempeñaron mejor las pruebas de fuerza muscular.
También hubo buenas noticias respecto a la seguridad. Los ratones DMD no parecían tener una fuerte reacción inmune al tratamiento. Los investigadores tampoco encontraron evidencia de que CRISPR-Gold causara daños indeseados "fuera de foco", en su caso, en el ADN de los animales... En conjunto, los hallazgos sugieren que, a la espera de una mayor replicación, optimización, y pruebas cuidadosas, CRISPR-Gold podría ser prometedor para tratar a humanos con DMD.
Lo que hace a este enfoque especialmente emocionante, es que también tiene potencial para tratar, o incluso curar, muchas otras enfermedades genéticas, incluida la Ataxia de Friedreich, que afecta a los Juip... Para eso, se necesitará mucha más investigación para optimizar CRISPR-Gold y encontrar maneras de llevarlo a partes del cuerpo difíciles de alcanzar.
En el caso de la Ataxia de Friedreich, investigadores canadienses ya han demostrado que es posible corregir la mutación responsable usando herramientas CRISPR/Cas9 en células y en modelos de ratón de la enfermedad... Conboy y Murthy confirman que, al menos en principio, CRISPR-Gold podría hacer que dicho tratamiento sea aún más eficaz.
Mientras tanto, Claire y Jake Juip continúan haciéndolo notablemente bien. A pesar de su diagnóstico, participan en deportes y disfrutan de los paseos familiares los fines de semana... Están aprovechando las oportunidades para participar en investigación clínica que ayude a comprender mejor su condición. Y también están haciendo videos de YouTube para ayudar a dar a conocer su enfermedad.
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Fuente, en inglés: https://directorsblog.nih.gov/2017/10/10/gene-editing-gold-nanoparticle-delivery-shows-promise/
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