Por Hall Fooster ... para "friedreichsataxianews.com" ... (para ver el original, en inglés, pinchar en el enlace "fuente" ... al final del artículo).
(Traducción al español de Miguel-A. Cibrián).
10 de octubre de 2017.
Hace una docena de años, Joel Gottesfeld se sintió intrigado con la conclusión de un trabajo que estaba editando para 'Journal of Biological Chemistry'... El artículo que el científico del Instituto de Investigación Scripps estaba revisando, trataba sobre el gen que codifica la frataxina, una proteína esencial deficitaria en la Ataxia de Friedreich.
Los autores, expertos en frataxina, Bob Wells y Marek Napierala, ofrecieron una explicación para la deficiencia de frataxina: una mutación en el gen FXN, que otros científicos habían identificado, hace que el gen adopte una estructura inusual en el ADN. Y tal estructura silencia el gen, previniendo la producción de la cantidad normal de frataxina... "La conclusión del estudio, básicamente, decía algo así como: ¿No sería genial si pudiéramos encontrar un agente farmacológico, una molécula pequeña, para volver a activar el gen de la frataxina?", dijo Gottesfeld en una entrevista con 'Friedreich's Ataxia News'.
Gottesfeld estuvo en la Conferencia Internacional sobre Investigación en Ataxia, IARC2017, celebrada en Pisa, Italia, a finales de septiembre. Un tema clave de la conferencia fue que la colaboración es crucial en el desarrollo de tratamientos para la Ataxia de Friedreich y otras ataxias. Y, por supuesto, el desarrollo de un compuesto, por parte de Gottesfeld, que pudiera tratar la enfermedad, es una historia de colaboración.
Dijo haber estado interesado en la interacción entre la composición de los cromosomas, estructuras que contienen genes, y cómo el cuerpo regula tales genes, desde sus días de postgrado en la Universidad... Entonces, la cuestión planteada por la conclusión del anteriormente citado artículo sobre la frataxina le llevó a decidir: "¡Eso es lo que quiero hacer!"... Fue un punto de inflexión en su carrera. Lo movió a él, y a otros en Scripps, y a su socio corporativo, 'BioMarin Pharmaceuticals', quienes están trabajando para desarrollar un compuesto químico que esperan active la producción de frataxina en los pacientes. Los ensayos clínicos probablemente estén en el horizonte, dijo.
El camino entre la decisión de Gottesfeld de desarrollar un posible compuesto desencadenante de la frataxina, y un posible trampolín para ensayos clínicos, es instructivo, ya que no sólo muestra los giros en el proceso de desarrollo de la terapia y la colaboración necesaria, sino también cuánto tiempo puede durar el proceso.
El primer paso, dijo Gottesfeld, fue la ciencia básica... "Lo que hicieron mi laboratorio y varios otros, hace una década, fue averiguar cómo la mutación genética causa la pérdida de esta proteína"... La razón por la cual el gen FXN es anormal es que contiene demasiadas repeticiones de una de las secuencias de ADN que componen el gen... El meollo del silenciamiento de la frataxina, descubrieron los científicos, era una característica de otro tipo de proteínas que están empaquetadas con el gen FXN... Estas proteínas, llamadas histonas, "pueden tener etiquetas químicas, y estas etiquetas le dicen al gen si va a estar activo o inactivo", según Gottesfeld. "Resulta que las repeticiones provocan que las etiquetas químicas estén inactivas", lo cual significa que no producen frataxina... "Entonces, la idea que teníamos era identificar pequeñas moléculas [compuestos químicos] que pudieran revertir las etiquetas.
Su equipo encontró una molécula comercialmente disponible, la cual provocó que el gen se activara, pero no resultó lo suficientemente activo... Entonces, una química en su laboratorio, Ann-Kristen Jenssen, modificó el compuesto para "mostrarnos el camino a seguir para hacer una molécula que reactive completamente el gen silente", dijo Gottesfeld.
El siguiente paso fue probar la molécula refinada en cultivos celulares y en ratones modelo de la enfermedad. El equipo de Gottesfeld colaboró en la investigación del ratón con Massimo Pandolfo, quien descubrió la mutación del gen FXN que causa la Ataxia de Friedreich y que desarrolló un modelo murino de la enfermedad para ayudar a estudiarla... La investigación de células y ratones mostró que la molécula podría activar la producción de frataxina... Esto significaba que era hora de buscar un socio corporativo para trabajar en una terapia, según Gottesfeld.
Una pequeña compañía biofarmacéutica, del área de Boston, llamada 'Repligen' se convirtió en ese socio. Mejoró la molécula, que se denominó RG2833, y la llevó a un ensayo clínico de fase 1 cruzado en 20 pacientes con Ataxia de Friedreich, que concluyó en el año 2013.
Los resultados, publicados en 'Annals of Neurology' en el año 2014, "demostraron que, al menos en los glóbulos blancos circulantes en los pacientes se podría volver a activar el gen", dijo Gottesfeld... Como expresaron los autores del estudio, los resultados proporcionaron "una prueba de principio para el inhibidor HDAC (histona deacetilasa) de clase I, administrado por vía oral, como potencial terapéutico para la Ataxia de Friedreich"... "Así que esto fue muy alentador", según Gottesfeld. "Pero el problema fue -y en el descubrimiento de fármacos esto es muy común- que hubo problemas indeseados con la molécula. Así que esta fue la primera ronda".
En ese momento, 'Repligen' decidió abandonar el desarrollo de medicamentos, y vender su tecnología de desarrollo de terapias a 'BioMarin', la novena empresa farmacéutica más grande del país... Desde entonces, el equipo de Gottesfeld ha estado colaborando con la empresa con sede en California "en la detección de un gran conjunto de derivados de la clase del compuesto original"... Después de que 'BioMarin' decida sobre un compuesto final, y lo pruebe en cultivos celulares y en animales modelo, el próximo paso será solicitar un ensayo clínico... La decisión de 'BioMarin' sobre una versión final del compuesto está en el horizonte, según Gottesfeld.
Gottesfeld añadió que 'Friedreich's Ataxia Research Alliance', FARA, hace un trabajo increíble facilitando la colaboración, presentando a expertos que han ayudado a avanzar en su propia investigación. FARA fue uno de los principales organizadores de la conferencia IARC, en Pisa, junto con Ataxia UK (Reino Unido), y la organización de ataxia italiana de Friedreich, GoFAR... FARA, en particular, ha sido una fuerza especial en la Ataxia de Friedreich, dijo Gottesfeld.
"No todos pueden hacer todo" en la investigación, dijo. "Sé lo que puedo hacer. No entiendo al completo un modelo de ratón, así que cuando llegue el momento de hacer el estudio del modelo de mouse, necesito colaborar. "FARA le presentó una serie de socios, dijo, incluido Pandolfo.
Gottesfeld ha estado en el instituto Scripps durante 40 años. La aprobación regulatoria de una terapia de pequeña molécula que ayude a las personas con Ataxia de Friedreich sería un límite apropiado para su carrera... Mientras tanto, su laboratorio continuará trabajando con 'BioMarin' hasta que tome una decisión final sobre un compuesto para posibles ensayos en humanos... "Nos envían moléculas que han sintetizado, y tenemos modelos de células, en realidad neuronas humanas derivadas de pacientes, en las que las probamos", dijo.
Su equipo ha invertido gran cantidad de trabajo para desarrollar una forma de tratar la Ataxia de Friedreich, desde que revisó aquel artículo de la revista, hace 12 años... Pero, si le preguntáramos, probablemente diría que ha sido muy divertido.
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Aclaración: 'Friedreich's Ataxia News' es estrictamente un sitio web de noticias informativas sobre la enfermedad. No proporciona consejo médico, diagnóstico, ni tratamiento. Su contenido no pretende ser sustituto de la opinión médica... Siempre, busque el asesoramiento de su Dr. ante cualquier cuestión respecto a la salud... Nunca ignore los consejos médicos, o demore en buscarlos debido a algo que haya leído en este sitio web.
Fuente, en inglés: https://friedreichsataxianews.com/2017/10/10/possible-friedreichs-ataxia-therapy-in-the-making-researcher-joel-gottesfeld/
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