Limpieza de la basura celular

Blog "Ataxia y atáxicos"
Copiado de "innovations report", 25/05/2010.
Traducción de Miguel-A. Cibrián, paciente de Ataxia de Friedreich.

Inducción de células para destruir una proteína mal plegada, alivia los síntomas de la enfermedad de Huntington en ratones

La enfermedad de Huntington (HD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada principalmente por movimientos involuntarios. Las mutaciones heredadas en el gen de la huntingtina provocan un estiramiento de los residuos de glutamina en la proteína asociada, la huntingtina, incrementando su longitud, de modo que la proteína mutante mal plegada se acumula dentro de las neuronas. Los neurólogos creen que la clara falta de agregados de esta proteína mal plegada es la base del mecanismo implicado en la aparición de la Enfermedad de Hugtinton.

De acuerdo con los resultados de un estudio dirigido por Nobuyuki Nukina, del RIKEN Brain Science Institute, en Wako1, ahora, las células nerviosas pueden ser inducidas a destruir la proteína huntingtina mutante y reducir la formación de agregados. Los investigadores sugieren que su enfoque podría utilizarse para tratar con eficacia la Enfermedad de Huntington.

Nukina y sus colegas han utilizado ingeniería genética para construir una proteína de fusión que consta de dos copias de poliglutamina péptido 1, conocida por reprimir a la huntingtina mutante y obligarla a su agregación, y las regiones de unión de la proteína de choque térmico cognado 70 (HSC70), que es una chaperona de proteínas, cuyos objetivos son la destrucción de la huntingtina mutante.

Los investigadores han encontrado que su construcción inhibe la agregación de huntingtina mutante en células en cultivo, mediante la inducción de un proceso llamado autofagia mediada por chaperonas, que normalmente no se descomponen bajo proteínas mal plegadas. También observaron que la molécula de fusión ligada a la huntingtina mutante, formando complejos con HSC70, que fueron reconocidos como anormales, y se envió una estructura llamada lisosoma para su degradación.

La construcción también fue efectiva en la limpieza de los agregados de varias otras proteínas mal plegadas, incluyendo la ataxina1, que provoca una enfermedad neurodegenerativa llamada ataxia espinocerebelosa.

Los investigadores han probado su construcción en dos cepas de ratones con síntomas de la Enfermedad de Huntinton. Luego inyectaron vectores virales conteniendo el constructo en el cuerpo estriado, una región del cerebro involucrada en el control del movimiento y que degenera en los pacientes de la Enfermedad de Huntington.

Cuando examinaron los cerebros de los animales, cuatro semanas más tarde, encontraron la construcción ampliamente distribuida en el cuerpo estriado en ambas cepas murinas. Es importante destacar que la proteína de fusión inhibió significativamente la agregación de huntingtina en comparación con los ratones control. Además de reducir el número de agregados, la construcción redujo el tamaño promedio de los restantes agregados. El tratamiento también alivia los síntomas de la enfermedad en los animales: mejorando su comportamiento involucrado en los movimientos, perdiendo menos peso, y aumentando su tasa de supervivencia.

"La terapia génica de Huntington, en este momento, no es posible, debido a las dificultades en la entrega de genes en el cerebro", dice Nukina, "así que nos gustaría desarrollar o encontrar un compuesto que pueda unir los tractos expandidos de glutamina y HSC70".

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